病请描述： 肺孢子菌病是由肺孢子菌（ pneumocystis）感染机体引起的真菌病。肺孢子菌肺炎（ pneumocystis pneumonia, PCP）是肺孢子 菌感染所导致的最为常见的疾病，多发生于免疫功能缺陷患者，尤多见于艾滋病患者，还有就是长期应用糖皮质激素及细胞免疫功能受损患者，这个人群的数量不在少数。 【病原】 1909年肺孢子菌被首次发现，只不过彼时的研究者误认其 为克氏锥虫（Trypanosoma cruai）生活史中的某种新形态。1912 年法国巴斯德研究所的 Delanoës等提出肺孢子菌是一种新物种，曾被认为是某种原虫，因而也曾名为肺囊虫或肺孢子虫。 直到近年，分子生物学研究分析显示，肺孢子菌的超微结构，以及基因和编码蛋白均更类似于真菌。肺孢子菌具有严格的宿主特异性，为了避免混淆，特别将人肺孢子菌病的病原体命名 为耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jiroveci)，以区别感染啮齿类动物 的卡氏肺孢子菌（Pneumocystis carinii)。 肺孢子菌在繁殖及生长过程存在两种不同形式：滋养体和包囊。肺孢子菌滋养体直径为1~4μm，最外层为质膜，无坚硬细胞壁。滋养体通过二分裂等方式进行增殖，包囊为圆形，直径达8~10um，由单倍体滋养体接合生殖后形成。显微镜下观察成熟包囊内可见8个孢子，有坚硬的包囊囊壁。囊壁主要成分为（1,3)-β-D﹣葡聚糖，功能为支持和稳定包囊。成熟包囊破裂后释放出新的滋养体，可以继续生存。患者体内肺孢子菌主要以滋养体形态为主，包囊仅占10％左右。 【流行病学】 1942年，vanderMeer和Brug等人首先报道了一种流行于欧洲早产、营养不良婴幼儿的间质性肺炎。1952年，尸检结果确认了肺孢子菌是导致此类肺炎的病原菌。随后，PCP病例主要存在于血液系统恶性肿瘤患者中。20世纪80年代，伴随艾滋病的流行，PCP发病率显著上升。耶氏肺孢子菌在免疫功能正常者体内，多表现为不引起症状的肺部定植菌。当宿主免疫功能下降时，潜伏在肺内或新入侵的肺孢子菌得以大量繁殖，诱发炎症，导致PCP。在PCP预防用药及抗反转录病毒疗法应用前，艾滋病患者中约70％会发生PCP，病死率高达10%~20%%。预防用药及抗反转录病毒疗法应用后，PCP的发生率显著下降。 非HIV感染者发生PCP的主要危险因素包括长期应用糖皮质激素及细胞免疫功能受损。导致免疫功能受损的因素包括：服用免疫抑制剂、恶性肿瘤（特别是血液系统的恶性肿瘤）患者、造血干细胞或实体器官移植受者、先天性免疫功能缺陷及严重营养不良等。 【发病机制与病理】 肺孢子菌经呼吸道吸入肺内，黏附于I型肺泡上皮细胞。肺泡巨噬细胞是宿主内的主要嗜菌细胞、艾滋病及恶性肿瘤患者等，其肺泡巨噬细胞功能受损，无法有效清除肺孢子菌，促进了PCP的发生。主要表面糖蛋白（majorsurfaceglycoprotein,MSG）是肺孢子菌表面含量最丰富的抗原物质，变异的MSG可帮助肺孢子菌逃避宿主的免疫反应。 在和肺孢子菌的相互作用过程中，肺泡巨噬细胞和上皮细胞会产生大量促炎的趋化因子、细胞因子及炎症介质。激活的CD4⁺T细胞在肺孢子菌抗原的作用下，可活跃复制并产生IFN-Υ及淋巴细胞趋化因子，进一步募集和激活单核细胞、巨噬细胞等免疫效应细胞，参与免疫炎症反应。PCP病情严重时，过多的中性粒细胞浸润可通过释放蛋白酶、氧化物及阳离子蛋白，直接损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，导致弥漫性的肺泡损害和气体交换功能受损，进而导致呼吸衰竭。 PCP的肺部组织病理学表现具有特征性。患者肺组织标本行HE染色后，可见肺泡内充满泡沫样、嗜酸性渗出液。严重者表现为肺组织水肿、肺纤维化及透明膜形成等间质性病变。 【临床表现】 (一）肺孢子菌肺炎免疫功能正常者感染肺孢子菌多无明显的临床表现或仅有轻微的临床症状。 艾滋病患者合并PCP多逐渐起病，数天至数周内出现包括发热（80%~100%)、干咳（95%）和呼吸困难（95%）在内的典型临床表现。呼吸困难等症状逐渐加重，严重者发生呼吸窘迫。查体可发现80％以上的患者有超过38℃的体温升高，60%以上存在呼吸急促，肺部听诊较少闻及干湿啰音。部分患者症状较为隐蔽。脓痰、寒战和胸痛等在PCP患者中并不常见。5%~10％患者可无症状。 严重艾滋病合并PCP患者在抗PCP治疗的同时予以高效抗反转录病毒治疗（HAART)，并在治疗3~6周后出现原有肺部感染加重，这和抗反转录病毒治疗后机体免疫功能重建所引发的免疫反应相关。 非艾滋病患者出现PCP时，多呈爆发性的呼吸衰竭伴有发热和干咳，病情重且进展较迅速，预后差。多见于长期应用糖皮质激素等免疫抑制药物的患者，临床症状严重程度随着免疫抑制剂用量的减少而上升，这是由于随着免疫抑制剂用量的减少而导致炎症反应增强。不过，近年来随着对非HIV感染者出现PCP临床意识的提高，早期诊断和干预的患者可表现为轻到中度的呼吸困难和咳嗽。几乎所有PCP患者均存在低氧血症或肺泡﹣动脉血氧分压差（PA-aO2）升高。 （二）肺外感染肺孢子菌肺外感染极少发生，相较于肺部感染其发病率仅为其千分之一，通常见于晚期艾滋病患者，以及接受氨苯砜和喷他脒对PCP进行二级预防者。肺外肺孢子菌感染发生时，肺孢子菌肺炎并不一定同时发生或曾经发生。目前所报道肺孢子菌肺外感染部位包括眼、耳、中枢神经系统、骨髓、淋巴结甚至多器官播散性感染，多因在组织中找到肺孢子菌包囊或滋养体而确诊。 【实验室检查】 （一）血气分析 PCP最显著的实验室检查异常为低氧血 症，轻度（PaO2>70mmHg或PA-aO2<35mmHg）、中度（PA-aO2 <45mmHg）而重度（Pa O2<70mmHg或PA-aO2>45mmHg)。疑为 PCP的患者，入院时必须进行血气分析以评估病情。 （二）外周血检测 在 HIV感染者中，乳酸脱氢酶（LDH) 升高（>5000mg/L）常可作为可能存在 PCP的提示。β-D﹣葡聚糖试验（简称G试验）阳性对于诊断 PCP有一定提示意义。合 并 PCP的艾滋病患者，其外周血 CD4⁺T细胞计数多小于200/μl。 （三）肺弥散功能检查 肺一氧化碳弥散量（DLCO）用于衡量身体通过肺泡毛细血管膜转移氧气的能力。若患者DLCO 正常（≥70%预计值），PCP可能性极低。 （四）影像学检查 1.胸片 胸片典型表现为双肺弥漫性实质和／或间质浸润，呈点状或磨玻璃样模糊影，一般由肺门向外扩展的蝶形影有明显的融合趋势。X线改变可归纳为4种类型：①肺间质浸润；②轻度弥漫性肺渗出病变；③中度融合性肺实变；④重度弥漫性肺实变。此外，也可有一些非典型的表现如结节影、肺大疱或囊肿、上叶局限病灶及气胸等。 HIV感染者发生气胸时应考虑PCP可能。一般无空洞、淋巴结肿大及胸腔积液。 2.高分辨率胸部 CT 对胸片正常或不典型者，高分辨率 CT有助于发现病变。其典型改变是肺部磨玻璃样阴影。肺部高分辨率 CT呈阴性结果者，PCP可能性小。 3.核医学检查 PCP患者的肺组织可摄取放射性核素标记的单克隆抗体。常用的标记物有⁶⁷Ga、¹¹¹In 和⁹⁹Tc。如果扫描阴性，诊断PCP的可能性较小。 （五）病原学检查 1.病原体检测从呼吸道或肺组织标本中检出包囊是确诊依据。各种病原体检测方法的敏感性如下。 ①痰液检查：痰液检查方便且廉价，盐水雾化诱导排痰可大大提高检出率。 ②支气管肺泡灌洗术：支气管肺泡灌洗大大提高了肺孢子菌的检出率，阳性率达30%~70%。③其他：支气管镜适用于轻中度患者。 检测 PCP各种方法的敏感率及评价如下 ①自然排痰，敏感率／%为10~30，很少使用。 ②诱导排痰，敏感率／%为10~97，许多医院采用。 ③非纤支镜灌洗，敏感率／%为可变，少数医院应用。比纤支镜操作简单。 ④纤支镜洗涤，敏感率／%为30~70，很少使用 ⑤纤支镜刷洗，敏感率／%为30~70，很少使用。 ⑥支气管肺泡灌洗，敏感率／%为95~99，根据病情选用。 ⑦经气道活检，敏感率／%为70~90，很少用于诊断PCP。 ⑧开胸活检，敏感率／%为99，很少使用。 2．病原体染色方法 甲苯胺蓝染色、六胺银染色只能检出包囊，吉姆萨染色、Diff-Quick 染色、免疫荧光技术可以同时检出包囊和囊内孢子。 ①六胺银（GMS）染色：是检查包囊的最好方法。包囊多呈塌陷形空壳或乒乓球样外观，直径为2~ 5μm，囊内容物不着色。同时作吉姆萨染色，可以提高特异性。 ②吉姆萨染色：包囊呈圆形或椭圆形，直径为1.5~4μm，囊壁不着色，胞质呈淡蓝色，核为蓝紫色，有4~8个深红色囊内孢子，形态多样，胞质为淡蓝色，核为深紫色。该方法操作简便， 但敏感性较低。 ③其他染色：甲苯胺蓝染色和 Diff-Quick染色只能缩短染色时间，并不能提高敏感性。免疫荧光技术快速方便，现逐渐被采用，其敏感性高，但存在假阳性。 3. 核酸检测技术 可用于检测的标本有肺组织活检标本、支气管肺泡灌洗液、痰液、口腔含漱液等。宏基因组二代测序检测可用于检测上述标本（如肺组织标本，支气管肺泡灌洗液，痰液等），在少部分呼吸道感染患者的血液标本中也可检测到PCP序列。因该技术通过单次检测可检测到多种合并感染病原体，所以在 PCP通常存在的免疫抑制人群中有重要价值。
王智刚 2023-05-04阅读量8453
病请描述：氧疗是间质性肺疾病（ILD）患者最常用的治疗方法，可以快速并且有效地改善ILD患者的低氧状态，预防低氧诱导的肺动脉高压、心血管疾病或认知功能障碍的发展。但是，不恰当的吸氧对机体是有害的。越来越多的证据表明，高氧血症在许多情况下可能导致更糟糕的结果，容易造成肺部高氧状态，产生活性氧中间体，从而导致肺损伤，加重ILD。因此、在使用不同氧疗方式的时候，应该注意吸氧的浓度、时间，避免患者出现低氧血症或高氧血症，更好地改善患者的症状及病情。 一、无创正压通气 无创正压通气（non-invasivepositivepressureventila-tionNPPV）是指不经人工气道（气管插管或气管切开）进行的通气，是通过面罩将呼吸机与患者相连，由呼吸机提供正压支持而完成通气辅助的通气方式。 NPPV是一种可用于ILD急性加重（AE-ILD）患者的呼吸管理技术，与人工气道机械通气相比，其疗效更好而不良反应更少。NPPV治疗可对呼吸道提供不同压力支持通气，升高肺泡压力，复张萎陷肺泡，增加肺容积、功能残气量，提高肺活量，改善肺弥散功能、通气／血流比例，升高动脉血氧分压（PaO2)，降低动脉血二氧化碳分压(PaCO2)，另外还有助于降低呼吸功耗和氧耗，解除患者呼吸肌疲劳，进而改善患者机体和精神症状，促进ILD患者肺功能康复。此外，ILD患者并发呼吸衰竭后活动耐力下降，严重影响患者的日常活动，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分升高，同时6分钟步行试验距离减少，使患者生活质量降低，而NPPV治疗可提高患者的生活质量。也有报道称，早期无创通气的使用可以减轻患者疾病严重程度，且与患者生存相关。 在急性呼吸衰竭的免疫抑制患者中，与人工气道机械通气相比，早期启动NPPV可显著降低气管插管率和严重并发症的发生率（例如呼吸机相关性肺炎），并提高出院的生存可能性。因部分ILD患者接受免疫抑制药物治疗，故NPPV在呼吸衰竭并且免疫受到抑制的ILD患者中可能是有效的。 二、经鼻高流量氧疗 经鼻高流量氧疗（high-flownasalcannula,HFNC）是一种以高流速将加热、加湿后的氧气输送到鼻腔的技术，是近几年备受关注的一种针对Ⅰ型呼吸衰竭患者的新型氧气疗法。该氧疗技术在不降低生活质量的前提下最大限度地减轻了患者的不适，并且与无创正压通气相比，HFNC不存在呼吸机面罩给患者带来的不适，因此依从性和舒适性要优于NPPV。在治疗急性加重的特发性肺纤维化（AE-IPF）患者时，HFNC可通过吸入相气道压力帮助患者克服肺弹性阻力和气道阻力，促进支气管和肺泡扩张，增加肺活量及呼吸面积，此外还可以提高氧气弥散能力及通气／血流比，达到改善通气功能的目的；另一方面，通过呼气相气道压力促进萎缩肺泡重新开放，增加功能残气量，减少肺内分流，使肺泡氧合增加，纠正患者缺氧。 一项纳入66例使用HFNC治疗AE-ILD患者的临床研究显示，大部分患者的耐受性良好，约40％的患者出现氧分压的改善，并能够成功脱离HFNC。此外，在HFNC开始后24h的血氧饱和度／吸入气氧浓度（SpO2/FiO2）值是HFNC治疗成功的一个预测指标。另一项纳入80例AE-IPF患者的随机对照试验结果显示，HFNC用于AE-IPF的治疗效果较储氧面罩氧疗好，利于改善患者动脉血气，提高其肺功能。此外，该研究结果显示，HFNC组治疗期间气管插管率、死亡率、不良反应发生率均低于储氧面罩氧疗组，平均住院时间短于储氧面罩氧疗组，提示HFNC可缩短患者住院时间，降低死亡率，并且其在治疗期间不良反应少，安全性较高。 在接受免疫抑制治疗的AE-ILD患者中，人工气道机械通气增加了并发肺炎的风险。由于适当的加热和湿化，无须插管等阻塞口腔的装置，HFNC有助于口腔护理和黏液纤毛清除功能，减少了吸人性肺炎的风险。此外，经HFNC治疗的免疫功能低下的急性呼吸衰竭患者插管率低于经NPPV治疗的患者。因此，对AE－ILD患者进行HFNC治疗有望提高患者的生活质量，并降低通气相关并发症的发生率、 三、家庭氧疗 根据低氧血症的性质和治疗方式的不同，家庭氧疗可以分为不同的类别，主要有动态氧疗、夜间氧疗及长期氧疗。 1、动态氧疗 大多数ILD领域的专家建议对运动性低氧血症患者进行动态氧疗，特别是当其运动耐量受损或氧疗后症状稍微改善时。鉴于ILD患者存在明显的运动性低氧血症，一些研究探讨了在运动过程中进行氧疗的效果。研究显示，在运动时吸氧或吸高浓度氧（FiO2为50%～60%）的情况下，ILD患者的运动耐力、运动时间、Borg呼吸困难评分及运动时的氧合均有显著改善。这表明适当地纠正运动性低氧血症可能是缓解呼吸困难的关键。 一项前瞻性观察研究发现，在两种不同的情况下（在日常活动中使用有规律流量的便携式氧气集中器，添加或不添加额外的无创通气支持）对ILD患者进行6分钟步行试验。研究显示，在运动期间使用无创通气支持与长期氧疗相结合显示出有益的效果，特别是改善了血氧饱和度。 2、夜间氧疗夜间低氧血症在ILD患者中很常见，据报道，大约1/3的患者，即使在没有确定的睡眠呼吸障碍的情况下也会存在夜间低氧血症。夜间低氧血症是一种潜在的生理损伤，与ILD患者肺动脉高压的发生及不良预后有关。因此，对于没有睡眠呼吸障碍等其他原因所致的夜间低氧血症患者，推荐进行夜间氧疗。 3、长期氧疗长期氧疗是指患者在日常生活中需要长期低流量吸氧，每天连续使用氧气不少于15h，并持续达6个月以上，使氧分压提升到60mmHg以上即SpO2>90%。美国胸科学会（ATS）临床实践指南建议对于患有严重慢性静息状态下低氧血症的成年ILD患者，应进行至少15h/d的长期家庭氧疗。2015年英国胸科学会（BTS)指南建议PaO2<55mmHg的ILD患者应进行长期氧疗。 四、特发性肺间质纤维化的氧疗 2016年经国际工作组专家分析后指出，给予AE-IPF对症治疗及氧疗可获得较好的效果，因此氧疗也成为目前治疗IPF的主要手段。AE-IPF患者通常需要高浓度氧疗立维持SpO2>90%。然而标准的经鼻导管吸氧通常很难满足AE-IPF患者吸氧流量的需求，因此目前主要的IPF氧疗手段包括储氧面罩氧疗及经鼻高流量湿化氧疗，两者均具备疗效好、舒适性高、不影响患者正常饮食与交流等优势，患者接受度均理想，但其应用的优先性及局限性目前仍备受争议。 Mallick等回顾了9项在重症监护病房（ICU）接受机械通气的IPF患者预后的研究报告，发现短期死亡率即出院后3个月内的死亡率为94%，因此机械通气并不能降低重症IPF患者的死亡风险。此外，另一项研究显示，在ICU接受机械通气的纤维化型特发性间质性肺炎患者中，30天、6个月和12个月的生存率分别为22%、3.7％和3.7%。因此，2011年的ATS／欧洲呼吸学会（ERS)／日本呼吸学会（JRS)／拉丁美洲胸科学会（ALAT)IPF指南指出，对IPF导致的呼吸衰竭患者不推荐接受机械通气治疗，但在少数患者中，机械通气可能是一种合理的干预措施。目前认为人工气道机械通气并不能使AE-IPF患者获益，但无创通气对于出现呼吸衰竭的部分AE-IPF患者是可行的，特别是呼气末正压通气可使AE-IPF患者的氧合指数（PaO2/FiO2）明显上升，改善患者的氧合状态。但是，错误的NIPPV操作使患者死亡风险增加，一项研究发现高呼气末正压（PEEP）与较差的预后相关，可能是由于IPF患者的肺组织易受损，而高PEEP使肺组织的损伤进一步加重。因此，为了减少气压创伤的风险，有一种倾向是使用低潮气量作为保护性通气策略来治疗ILD引起的急性呼吸衰竭。 对于满足肺移植标准的AE-IPF患者来说，单独机械通气或联合体外膜氧合（ECMO）都是使AE-IPF患者顺利过渡到肺移植的合理方案，联合ECMO可为可能死亡的AE-IPF患者提供生存的机会。 另外，静息状态下存在低氧血症［PaO2<55mmHg和（或）SpO2<88%］的IPF患者推荐进行长期氧疗。虽然长期家庭氧疗对IPF患者的预后影响较小，但其可以显著缓解呼吸困难和低氧血症，提高患者的生活质量。 总之，低氧血症是ILD的重要临床表现，与ILD患者的不良预后密切相关。目前的数据表明，在ILD患者中使用氧疗会给患者带来一定的益处，且安全性较高。但是关于ILD患者给予氧疗的时机与方式仍存在争议，并且不同类型及不同严重程度的ILD患者的氧疗方式不同，需要根据患者的病情使用个体化氧疗策略。未来的研究需要进一步确定氧疗的疗效，以及氧疗的最佳标准和给氧方式，以更好地改善ILD患者的生活质量，提高生存率。
王智刚 2022-10-23阅读量3692
病请描述：甲状腺癌发生远处转移（肺、骨、脑）的应对策略！ 原创 甲状腺doctor 甲状腺Doctor 2020-02-04 15:43 分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC）被认为是“恶性肿瘤中预后最好的肿瘤”，大量的研究证实了该观点。但是，这有个前提就是需要规范化治疗（手术病灶切除+131碘治疗+TSH抑制治疗）；若发现是甲状腺癌，放任不管，其预后并不乐观。DTC可发生淋巴结转移、肺转移、骨转移及脑转移。 肺转移灶的特征 DTC肺转移有多种表现：(1)单发结节；(2)多发小结节(直径≤1 cm)；(3)多发大结节；(4)双肺弥漫性转移等。 肺转移灶的治疗 多发小结节131-碘治疗效果较好，大多数患者经过多次治疗后转移病灶消失，达到临床治愈。多发大结节转移病灶治疗效果不如多发小结节，但大多数患者治疗后结节体积缩小，部分消失，临床病情得到明显缓解。因此，肺转移患者只要病灶能摄取131碘，就是治疗的指征。 双肺弥漫性转移者，经过多次治疗后，由于肺组织受到弥漫性照射，可能导致肺纤维化，应注意减少131碘给予剂量。肺转移131碘治疗剂量为5.55～7.4GBq。大剂量131碘治疗后的罕见并发症是放射性肺炎和肺纤维化。DTC肺转移患者131碘治疗后应注意观察其疗效，一般以胸部CT作为主要方法之一。 肺转移的预后：一般来说，决定肺转移治疗疗效的影响因素为：(1)转移病灶的大小；(2)摄碘能力；(3)转移病灶的稳定性。 骨转移灶的治疗 131-碘对骨转移病灶治疗的疗效不如肺转移病灶，但大部分患者经过治疗后病情稳定，部分患者的转移病灶数量可减 少或消失。虽然131-碘很难将骨转移灶治愈，但可以缓解症状， 提高生活质量，延长生存期，故对摄碘的骨转移灶应考虑进 行131-碘治疗。 孤立的有症状的转移灶应考虑完全性外科手术 切除，特别是病情进展缓慢的患者。不能手术切除的疼痛病灶可以单独或联合采用如下治疗方法：131碘、外照射、血管内 栓塞、射频切除、二膦酸盐药物治疗、椎体成形术等。骨转移灶伴急性肿胀可能导致严重疼痛、骨折或神经系统并发症， 可采用外照射并同时使用糖皮质激素，以缓解潜在的TSH刺激和(或)外照射所引起的症状。对于骨痛患者可以给予89-锶等放射性药物治疗。对无症状、不摄碘、对邻近关键组织结构无 威胁的稳定期骨转移灶，目前无充分证据支持进行131-碘治疗。 脑转移灶的治疗 脑转移多见于进展期老年患者，预后很差。外科手术切除和外照射是主要治疗手段。不管中枢神经系统转移灶是否摄碘，都应当首先考虑外科手术。不适合外科手术的中枢神经系统转移灶应考虑精确外放疗，多灶性转移可考虑全脑 和全脊髓放疗。131-碘是治疗脑转移的方法之一，但131-碘治疗后可引起肿瘤周围组织的水肿，特别是脑内多发转移或肿瘤体 积较大时，脑水肿症状明显，严重者可出现脑疝，威胁患者生 命。因此，在给予131-碘治疗时应同时给予糖皮质激素，并密切 观察脑水肿病情的变化，给予相应的治疗。131-碘是治疗DTC转移病灶的有效方法。但部分患者病情复杂或进展较快，联合多学科、多种治疗方法能够提高治疗效果，缓解病情，延长患者的生存期。建议结合患者病情考虑131-碘联合手术、外放疗、其他放射性治疗药物等综合治疗。对经过多次131-碘治疗后，患者病情相对稳定、但疗效不显著的患者要注意放射性剂量的累加对患者造成的潜在风险。对病情稳定、疗效进展缓慢的患者，宜适时评估病情，制定相应的治疗方案，带瘤生存也是可选择的方案。 DTC转移的综合治疗 131-碘是治疗DTC转移病灶的有效方法。但部分患者病情复杂或进展较快，联合多学科、多种治疗方法能够提高治疗效果，缓解病情，延长患者的生存期。建议结合患者病情考虑131-碘联合手术、外放疗、其他放射性治疗药物等综合治疗。对经过多次131-碘治疗后，患者病情相对稳定、但疗效不显著的患者要注意放射性剂量的累加对患者造成的潜在风险。对病情稳定、疗效进展缓慢的患者，宜适时评估病情，制定相应的治疗方案，带瘤生存也是可选择的方案。 对于碘131不敏感的病人，现在还有很多靶向治疗的药物可供选择。 参考内容：中华医学会核医学分会. 131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014版)[J]. 中华核医学与分子影像杂志, 2014, 34(4):264-278.
费健 2022-05-01阅读量9595
病请描述：三、进一步认识抗纤维化药物尼达尼布 1、作用机制 酪氨酸激酶受体在调节细胞增殖、迁移、代谢变化、分化和生存等方面发挥着重要作用。尼达尼布(原名BIBF1120)是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂,可抑制多种酪氨酸激酶受体,包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板源生长因子(PDGF)。尼达尼布用于多种恶性疾病,包括肺癌。Chaudhary等表明在间质性肺炎患者成纤维细胞中,BIBF抑制TGF-β2诱导的a-SMA的表达,证明VEGF、FGF、PDGF参与肺纤维化的发病机制。因此,该制剂有望成为IPF潜在的治疗药物。尼达尼布被认为是通过抑制肺泡内炎症细胞增多、成纤维细胞增殖和成纤维细胞向肌成纤维细胞转化而发挥其抗纤维化作用。此外,PDGF和FGF也参与了肺动脉高压(PAH)的发病机制。因此,尼达尼布也可能使伴有肺动脉高压的IPF患者获益。 2、随机对照试验结果 对432例IPF患者进行II期研究,探讨尼达尼布治疗本病的疗效及最佳剂量 。主要观察终点是FVC的年下降率。患者被随机分为5组,其中4组接受不同剂量的尼达尼布(50mg,每日1次;50mg,每日2次;100mg,每日2次;150mg,每日2次)和安慰剂组。12个月后,安慰剂组FVC下降了0.19L,而在150mg(每日2次)组FVC仅下降了0.06L(分层P=0.01;多重性校正P=0.06)。在这个剂量,尼达尼布降低了急性加重的频率(P=0.02)和改善了SGRQ(P=0.007)。然而,与安慰剂组相比,尼达尼布组因胃肠道症状导致的肝酶升高和停止治疗的频率更高。接下来进行了2个重复的Ⅲ期试验(INPULSIS-1和INPULSIS-2),评价150mg尼达尼布每日2次的疗效和安全性。在这些试验中,1066名IPF患者以3:2的比例被随机分配接受尼达尼布治疗或安慰剂。主要观察终点为52周时的FVC下降值,在INPULSIS-1(-114.7mLυs.-239.9mL,P<0.001)和INPULSIS-2(-113.6mLυs.-207.3mL,P<0.001)中,尼达尼布组均有改善。在INPULSIS-2中,尼达尼布也推迟了首次急性加重的时间(P=0.005),但在INPULSIS-1中没有。这三个临床试验的汇总分析显示,尼达尼布对死亡率没有显著影响,但其对IPF首次急性加重的时间有显著的延迟作用。腹泻是最常见的不良反应,在这些研究中,尼达尼布组中腹泻发生率分别为61.5%和63.2%。然而,只有不到5%的不良反应使得研究中止。 四、N-乙酰半胱胺酸（NAC） 有报道称,IPF的发病机制与氧化剂/抗氧化剂的平衡有关。NAC是主要抗氧化剂谷胱甘肽的前体,是治疗IPF的潜在药物。一项非随机对照试验显示,口服NAC治疗可提高肺泡谷胱甘肽水平,改善IPF和结缔组织疾病患者的肺功能。基于此进行的双盲、安慰剂对照多中心研究(IFIGENIA)评价了在泼尼松龙和硫唑嘌吟(当时IPF的标准治疗药物)的基础治疗上口服NAC1800mg/d的疗效。NAC组治疗12个月后VC和DLco较对照组明显改善。然而,这项研究并不包括纯安慰剂组。PANTHER试验目的是评价单独使用NAC与三种药物联合方案(泼尼松龙、硫唑嘌吟、NAC)的疗效。纳入轻度至中度IPF患者,FVC%为>50%,DLco%为>30%,分为三药联合组、单纯NAC组和安慰剂组。由于三药联合方案组中死亡或疾病进展的频率增加,该研究被中止，并发布了临床警报。在中止一段时间后,修改试验方案,招募单独服用NAC和安慰剂组，评估60周。主要观察终点(FVC变化)无显著差异,但与安慰剂组相比,NAC组6MWD和生活质量(QOL)有改善趋势。然而,与安慰剂组(1.5%)相比,NAC组(6.8%)的心脏病发生率明显较高。 部分机构尝试了NAC吸入疗法。在日本进行了一项多中心、前瞻性、随机对照临床试验,包括76例轻度至中度IPF病例,这些患者运动后未发生血氧饱和度下降。患者被分为两组,一组每天吸入352.4mgNAC，另一组为对照组。48周后主要观察终点(FVC变化)无显著性差异。然而,在一部分初始FVC%<95%预计值(n=49,P=0.02)或DLco%<55%预计值(n=21,P=0.009)的患者中,NAC治疗后FVC更稳定。不良反应包括轻度到中度细菌性肺炎、咳嗽、咽喉痛和高胆固醇血症。据报道,NAC吸人疗法在成本效益方面具有优势,但要确定吸入NAC在IPF患者中的疗效,还需要对更多患者进行进一步的观察。 五、其他药物 根据IPF的发病机制，国内外评价几种靶向Thl/Th2平衡、细胞因子或趋化因子的新药。包括以下药物:波生坦、马西替坦、安贝生坦、干扰素、西地那非、TNF-α抑制剂、甲磺酸伊马替尼、抗CCL2抗体、抗IL-13单克隆抗体等,不同的临床试验已对它们进行了疗效评估。然而,这些药物的试验均未显示出对IPF有显著疗效。正在进行中的临床试验包括IL-13单克隆抗体、整合素avβ6单克隆抗体、CTGF抑制剂、溶血磷脂酸受体括抗剂、LOXL2单克隆抗体。希望这些研究能有助于发现新的药物,拓宽我们治疗IPF的药物选择。 六、指南推荐 在2011年ATS/ERS/IRS/ALAT的IPF指南中,综合考虑临床证据、疗效、成本和潜在的有害影响,不强烈推荐任何药物治疗。“强烈友对”许多已在临床实践中使用的药物,包括皮质类固醇激素单独或与免疫调节药物联合使用。对吡非尼酮、三药联合(泼尼松龙、硫唑嘌吟、NAC)、抗凝治疗均给予“弱不推荐”,这意味着这些药物可能不适用于大多数患者。然而,值得注意的是,大多数委员会成员投了吡非尼酮的票,因为他们参与了CAPACITY试验,而且委员会认为许多患者希望得到治疗。2011年欧盟批准吡非尼酮后,欧洲国家对IPF指南进行了更新,许多国家建议给予轻度至中度IPF患者服用吡非尼酮。例如,在英国,吡非尼酮推荐用于FVC%介于50%~80%的IPF患者;在法国,吡非尼酮推荐用于FVC%在50%~80%之间的IPF患者,DLco%<35%的IPF患者。目前三药联合和抗凝治疗已被证明无效甚至有害,吡非尼酮是本指南中唯一推荐的药物。在ASCEND试验结果公布后,吡非尼酮已获得FDA批准,ATS/ERS/JRS/ALAT循证指南正在更新中,以便吡非尼酮和尼达尼布得到有条件的推荐。然而,在严重IPF病例或肺气肿患者中是否使用吡非尼酮仍不清楚。 七、联合治疗 由于出现了许多作用机制不同的药物,因此IPF的药物联合治疗是有望的。为此,吡非尼酮和尼达尼布联合治疗是否比单独使用这两种药物更有效。虽然口服NAC联合免疫抑制剂的疗效尚不明显,但在抗纤维化药物中是否加人NAC还有待进一步研究。Sakamoto等回顾性分析了此非尼酮治疗18例进展期IPF患者,发现联合吸入NAC患者比单独使用此非尼酮疗效更好,生存期更长。在西班牙的IPF指南中,吡非尼酮被推荐为FVC%>50%的IPF患者的一线治疗。在病情持续进展的患者中,可能可以制订吡非尼酮药物联合治疗方案。目前IPF联合药物治疗的数据有限,需要进一步的研究。 从以上文献，总结一下，根据吡非尼酮的临床经验,从疗效和安全性两方面考虑,吡非尼酮是目前治疗轻、中度IPF最可靠的药物。然而,它对IPF的疗效远未达到“治愈”,而且目前尚不清楚的是在疾病的哪个阶段以及哪种类型的患者适宜使用它。在轻度IPF患者中，首先给予观察可能更适合。尼达尼布是另一种治疗IPF有效的药物,但还需要进一步了解其远期疗效和安全性。 虽然口服NAC在临床试验中并没有显示出显著的效果,但是对于轻度IPF患者的NAC吸入治疗效果还需要进一步研究。在日本,急性加重和肺癌分别占IPF死亡原因的40%和11%,是影响预后的重要因素。不幸的是,在评价吡非尼酮和尼达尼布的临床试验中,对急性加重的影响并没有得到一致的观察结果。由于急性加重的诊断并没有统一,我们首先需要规范IPF急性加重的诊断标准。由于随机对照试验中未给予明确答案,我们还需要进一步分析抗纤维化药物对急性加重和(或)整体生存的益处,以便对这些药物进行适当推荐。此外,肺动脉高压(PH)是IPF的另一个预后因素,抗纤维化药物对PH的影响也有待研究。需要进一步研究联合治疗的疗效,根据疾病严重程度、遗传背景和合并症制订个性化的治疗方案,以建立针对IPF的综合治疗策略。
王智刚 2022-04-17阅读量9979
病请描述：肺间质纤维化患者目前通过网络大多会了解抗纤维化药物的名称。都希望了解治疗特发性肺纤维化的抗纤维化药物疗效怎么样？以下，我们从文献角度，客观真实地告诉肺间质纤维化患者及家属。 治疗特发性肺纤维化的抗纤维化药物 第一种吡非尼酮是一种多功能的抗纤维化药物,在四个Ⅲ期临床试验中有三个证实其对轻至中度特发性肺纤维化(IPF)患者的病情进展有抑制作用。此外,已有数据显示其能有效地提高IPF患者的生存率。 另一种药物尼达尼布治疗IPF的疗效已被临床试验证实。这两种药物近年都已获得药监局批准。然而,这两种药物在重症IPF中的疗效和最佳治疗疗程尚不清楚。参考临床疗效、副作用、疾病严重程度本身和成本效益,这两种药物均未在国际指南中被强烈推存。此外,吸入N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种具有成本效益的治疗方法,国内外学者建议纳入优质的随机对照试验以评估其治疗IPF的有效性。由于有相当大比例的IPF患者死于急性加重或肺癌,因此对IPF的药物治疗不仅应着眼于减缓疾病进展,还应着眼于降低急性加重和肺癌的风险。所以,进一步研究联合治疗的疗效是很有必要的。 近年来的研究表明,特发性肺纤维化(IPF)的发病机制是由于反复刺激导致肺泡上皮细胞破坏和死亡,继之以异常的损伤修复和过度的纤维化。此外,遗传易感性加上环境因素使IPF更容易进展。自2005年以来进行了大量的大规模临床研究,证实参与IPF发病机制的分子是药物治疗的潜在靶点。然而,大多数研究都未能证明被检测药物的有效性。迄今为止,只有吡非尼酮和尼达尼布(以前名为BIBF1120)能够有效地减缓IPF进程。吡非尼酮是首个获批用于治疗IPF的药物。基于包括ASCEND试验在内的大量的Ⅲ期临床试验的有效性结果,吡非尼酮获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准。尼达尼布在Ⅲ期临床试验研究中取得了令人鼓舞的结果,也获得FDA的批准。这些药物的出现拓宽我们对IPF的药物治疗的选择。 一、IPF的发病机制及潜在治疗靶点 IPF的确切发病机制尚不清楚,但认为是存在个体差异的异质性过程。肺泡上皮细胞损伤和死亡是IPF进展的关键步骤,IPF是由吸烟、病毒感染和胃酸反流等多种刺激引起的。机体对上皮细胞损伤的反应过程包括血管通透性增加、炎症细胞血管外渗漏和免疫激活。此外,Thl/Th2的免疫平衡转为以Th2主导的免疫失衡环境状态,有可能会促进纤维化的进程。在IPF中,这些反应阻碍了损伤的完全愈合和再上皮化,导致肺纤维化和功能损害。参与这些疾病过程的分子是IPF治疗的理想潜在靶点。已经证明遗传易感性也可能参与IPF的发展。端粒长度与细胞生命周期有关,端粒缩短可能与IPF中上皮细胞损伤有关。以往报告显示,控制端粒长度的基因如TERT和TREC突变与IPF发展的风险增加有关。最近一项全基因组关联研究(GWAS)表明,MUC5B基因的一种常见变异与IPF的易感性有关,并在其他几个IPF研究中得到了同样的结果。此外,MUC5B启动子基因的易感等位基因与其预后呈正相关,提示携带MUC5B易感等位基因的IPF患者可能具有不同于其他IPF患者的发病机制。虽然MUC5B的确切作用尚不清楚,但这种分子可能参与了IPF中的宿主防御机制。另一项近期研究也显示肺微生物组与IPF进展之间存在相关性,提示宿主防御机制可能在IPF发病机制中发挥关键作用。对这一机制的进一步研究可能会促进治疗IPF新药的开发。 二、进一步认识抗纤维化药物吡非尼酮 1、作用机制 动物研究表明吡非尼酮可抑制肺泡内炎症细胞的聚集、IL-1β、IL-6、TNFα等炎性因子的产生以及生长因子[包括转化生长因子β(TGF-β)、血小板源生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)]的激活。吡非尼酮也能抑制Υ-干扰素(Υ-IFN)减少,使免疫状态转为Th2主导。此外,吡非尼酮具有抗氧化性,并抑制纤维细胞迁移,最终产生抗纤维化活性。 2、随机对照试验的结果 根据Raghu等的公开研究,一项进行的双盲、Ⅱ期、安慰剂对照试验共招募了107名IPF患者,以评估吡非尼酮(最高1800mg/d)的疗效。这项研究招募的都是IPF诊断明确的患者,年龄为20~75岁,并且PaO2≥70mmHg,在跑步机上测试的6分钟步行试验中最低SpO2<90%。在6分钟步行试验(6MET)中,主要观察终点是最低SpO2水平的变化。根据前6个月吡非尼酮组急性加重频率降低的趋势,此研究在第9个月终止。第9个月主要观察结果无统计学差异。然而,本研究观测到在某一亚组中80名患者6MET试验中最低SpO2水平有了显著提高,治疗组最低SpO2>80%(6个月P=0.0069,9个月P=0.0305)。吡非尼酮组和安慰剂组的肺活量的下降有明显差异(0.03Lυs.0.13L,P=0.0366)。此外,在这9个月的研究期间,吡非尼酮组和安慰剂组急性加重的频率也不同[0(0%)vs.5/35(14%),P=0.0031]。在吡非尼酮组中,有43.8%的患者存在光敏反应,约30%有胃肠道症状,但患者停药的原因与这些副作用无关。 在随后的一项Ⅲ期研究中,267名IPF患者接受吡非尼酮治疗52周，患者年龄在20~75岁,静息SpO2水平与6MET最低SpO2的血氧饱和度相差5%以上，最低SpO2大于或等于85%。患者按2:1:2比例分为高剂量组(1800mg/d)、低剂量组(1200mg/d)和安慰剂组。主要观测终点为第52周肺活量(VC)变化,高剂量组(-0.09L)和低剂量组(-0.08L)与安慰剂组(-0.16L)比较差异有统计学意义(P<0.05)。次要终点包括无进展生存期(PFS)和6MET期间的最小SpO2水平。与安慰剂组对比,PFS在高剂量组有明显延长(P=0.0280),而低剂量组显示轻微延长(P=0.0655)。吡非尼酮组与安慰剂组在6MET期间的最小动脉血氧饱和度(SpO2)及急性加重频率无显著差异。高剂量组患者有51%出现光敏反应,低剂量组患者有53%出现光敏反应,大多数病例的光敏反应程度较轻,仅有3%的患者因光过敏而停止研究。 CAPACITY试验是一项多中心、随机对照试验,包括两项同时进行的研究(研究004和006),招募来自澳大利亚、欧洲和北美的IPF患者;在第72周时,通过观察FVC下降水平来评价此非尼酮(2403mg/d或1197mg/d)的疗效。在004研究中,接受2403mg/d吡非尼酮的患者,从24周到72周FVC下降显著减慢,1197mg/d的吡非尼酮组FVC下降程度处于2403mg/d吡非尼酮组和安慰剂组之间。然而,在006研究中,吡非尼酮组和安慰剂组在72周时的FVC下降没有显著差异,这促使美国监管当局要求进行补充试验,以获得FDA的批准。 ASCEND试验在9个国家的127个地点进行,555名患者被分配到口服吡非尼酮(2403mg/d)或安慰剂组。纳入研究的患者必须满足以下所有标准:50%0.8;6MWD>150m。制订这些标准的目的是招募比CAPACITY006试验病情进展更严重的患者,在006试验中,阴性结果可归因于安慰剂组病情进展减慢。这些标准也旨在排除气流受限的患者,如并发肺气肿患者。将两组的主要观察终点相比较,FVC%从基线到第52周的变化有显著性差异(P<0.001)。安慰剂组FVC变化为-428ml,吡非尼酮组FVC变化为-235ml。此外,对于次要终点,吡非尼酮治疗改善了6MWD和PFS。进一步汇集分析三个Ⅲ期临床研究数据(CAPACITY中的692名患者和ASCEND试验中的555名患者),与安慰剂组相比,吡非尼酮组1年死亡率下降了48%(P=0.01),与IPF相关的死亡率下降了68%(P=0.006)。皮肤相关事件(吡非尼酮组28.1%,安慰剂组8.7%)和胃肠道事件在吡非尼酮组中更为常见,但两组患者均未出现4级以上副作用。 RECAP是一项开放性的扩展研究,招募了之前在两项CAPACITY研究中被随机分入安慰剂组的患者。合适的患者口服吡非尼酮2403mg/d,评价肺功能及生存率。本研究纳入178例患者,与在CAPACITY试验中使用吡非尼酮治疗的患者相比,他们的肺功能和生存率相似。本研究进一步证实了吡非尼酮治疗IPF的临床疗效。 3、吡非尼酮治疗后获益患者的特点 对上述的Ⅲ期试验研究的汇总分析显示,吡非尼酮减缓了VC或FVC的下降,提高了IPF患者的生存率。然而,吡非尼酮治疗后获益的患者有哪些显著特征尚不清楚。Ⅱ期试验人群平均VC%为80%,DLCO%为50%~60%。在Ⅲ期试验中,研究人群VC%为75%~80%,DLco%为50%~55%,说明这些研究是在IPF处于轻度至中度水平的患者中进行的。ASCEND试验患者病情较重,FVC%为65%~70%,DLco%为40%~45%,其中22%的患者DLco<35%。在Ⅲ期试验的亚组中,根据患者在6MET期间的VC%、动脉氧分压(PaO2)和最小动脉血氧饱和度(SpO2)水平进行分层。研究表明,吡非尼酮对VC的影响在6MET中VC≥70%和SpO,2<90%的亚组患者中最为显著。然而,本研究中被划分为重度的患者数量较少,无法得出明确的结论。 Nagai等的一项开放性研究包括8例IPF患者和2例系统性硬化症相关UIP患者，他们的疾病较严重,平均VC%为54.6%,其中部分患者吡非尼酮治疗后病情稳定。在另一项研究中,Okuda等评估了吡非尼酮在包括76位重度IPF患者中的疗效,发现该药物对11例VC%<60%的患者有显著疗效,他们的FVC从治疗之前的一280ml到治疗6个月后变为-80ml(P=0.074),也表明在治疗之后FVC进行性下降减缓与吡非尼酮治疗的积极反应有关。这些报告表明,可能有一些重症患者对吡非尼酮治疗有效。与此相反，Arai等的研究表明,轻度病例和外科肺活检(SLB)诊断为IPF患者对吡非尼酮有积极的短期反应。一些欧洲指南根据CAPACITY数据推荐吡非尼酮用于轻度至中度病例。为了阐明该药物对于重度IPF的疗效,进一步的研究是必要的。由于ASCEND试验排除了气流受限的患者,吡非尼酮在并发肺气肿患者中的疗效也应该被进一步验证。 4、吡非尼酮的副作用及处理 如前所述,吡非尼酮的两个主要副作用是光敏反应和胃肠道症状。在吡非尼酮上市后,监测1370名使用吡非尼酮的患者,最常见的副作用是食欲不振(27.9%),其次是光敏反应(14.4%)和恶心(7.9%)。这些数据表明,通过教育患者避免紫外线照射和鼓励使用防晒霜,可以降低光敏反应的发生率。在日本研究重,质子泵抑制剂(PPI)、西沙必利(cisapride)或六君子汤（中草药)被用来预防胃肠道症状,尽管它们的疗效常常不尽如人意。Arai等的研究表明,PPI对吡非尼酮治疗引起的胃肠道副作用的处理是有效的,而其他研究也显示了六君子汤也有类似作用。吡非尼酮不良反应的处理还需进一步研究，以确保其充分发挥作用。 5、吡非尼酮在其他临床应用中的潜在作用 除IPF外,吡非尼酮治疗间质性肺疾病的疗效数据有限。Miura等将吡非尼酮用于未经治疗的系统性硬化症相关性间质性肺炎患者,所有患者VC均得到改善。Vos等报道了一例吡非尼酮治疗肺移植后限制性同种异体移植物综合征(restrictiveallograftsyndrome,RAS),治疗期间肺功能及HRCT得到改善。这一例患者肺组织学表现为弥漫性特发性肺胸膜纤维弹性组织增生症(PPFE)、肺泡纤维化和闭塞性细支气管炎。由于对气胸有潜在的不良影响,一些内科医生不愿在PPFE患者中使用吡非尼酮。然而,由于目前治疗本病的药物有限,吡非尼酮对PPFE的影响还需要进一步的研究。 日本回顾性资料显示吡非尼酮可能对特发性间质性肺炎(包括IPF)患者的肺癌预防有效，这需要在前瞻性研究中进一步确认。
王智刚 2022-04-17阅读量1.0万
病请描述：五、长期氧疗 几乎没有证据表明LTOT对IPF患者生存有益。一项针对IPF患者的回顾性队列研究显示,在调整年龄、性别、肺一氧化碳弥散能力、肺容积和疾病进展程度后,LTOT没有使生存获益。然而,由于其在COPD患者的生存获益中得到了证实,最近的IPF指南基于COPD患者的间接证据,建议“静息低氧血症的IPF患者应该接受LTOT治疗(强烈推荐,证据质量很低)”。 运动诱导的低氧血症是限制IPF运动耐量的主要因素,并且即使在静息时没有低氧血症的患者中,吸氧也可以显著改善运动能力。此外,据报道,夜间低氧血症在IPF患者中很常见并且会损害日间的QOL。近期的一项研究表明,没有夜间氧疗的患者日间平均毛细血管氧分压为69.8mmHg。对于没有日间低氧血症的患者,夜间氧疗可能是解决夜间低氧血症的最佳方法。 IPF患者的肺动脉高压(PH)患病率为32%~84%。导致PH的因素包括:血管阻塞、肺实质纤维化引起的破坏、肺部缺氧性血管收缩以及细胞因子和生长因子过度表达引起的血管重塑。目前观点认为低氧性血管收缩是导致IPF中PH最重要的原因之一,因此纠正低氧血症是唯一推荐的策略;然而,没有证据表明LTOT能使有PH的IPF患者得到生存获益。应该注意的是,即使静息时肺血流动力学状态正常,IPF患者在运动期间也可能出现显著的PH。据报道,氧疗不会影响IPF患者运动诱发的PH,这提示缺氧性血管收缩可能不是运动时肺动脉压急剧增加的主要原因。运动期间肺泡毛细血管的募集不良也可能导致严重的低氧血症以及PH。 总之,静息低氧血症或PH的IPF患者应该用LTOT治疗以改善症状和生活质量,即使它可能没有生存获益。此外,临床医生应评估运动诱发的低氧血症和夜间低氧血症的程度,以评估间歇性或夜间氧疗的必要性。 六、无创通气和经鼻高流量氧疗 因急性呼吸衰竭而入住重症监护室进行有创机械通气的IPF患者预后极差;据报道，在这种情况下死亡率超过80%。IPF指南建议“大多数因IPF引起呼吸衰竭的患者不应接受机械通气,但对于少数患者机械通气可能是合理的干预措施(弱推荐,证据质量低)”。 尽管如此,最近的观点认为NIV(包括无创正压通气和持续气道正压通气)对于特定的伴有急性呼吸衰竭的IPF患者来说,是避免气管插管和降低死亡率的潜在有效手段。然而Vianello等报道,NIV治疗急性呼吸衰竭的IPF患者死亡率为85%,与有创通气患者的死亡率一致。Yokoyama等报道,在一组11例接受NIV治疗的IPF急性加重患者中,6例NIV失败的患者在3个月内死于进行性呼吸衰竭,90天死亡率低于另一个有创机械通气治疗的研究(54.5%vs.81.8%)。虽然这两项回顾性研究的样本量较小,但与有创通气治疗相比,早期NIV可能更适用于IPF急性呼吸衰竭治疗,因为NIV可以降低呼吸机相关性肺炎的风险,特别是这些患者通常也使用了糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗。 经鼻高流量氧疗(nasalhigh-flowoxygentherapy,NHF)是一种相对较新的技术，用于治疗Ⅰ型急性呼吸衰竭。据报道,NHF比NIV更舒适,尽管其改善氧合的作用可能不如NIV。NHF可以提供流速高达70L/min的湿化气体,并控制吸入氧气的比例达到1.0。此外,由于IPF患者的生理无效腔(无效腔体积/潮气量)大,而NHF可以减小上呼吸道无效腔,因此该技术可能特别适合IPF患者。最近的一项研究报告称,NHF可以增加IPF患者的气道压力幅度,降低呼吸频率、每分通气量和动脉CO2分压。这一新证据基础可能意味着NHF成为治疗IPF早期急性呼吸衰竭的一种越来越受欢迎的选择。 有研究表明,在COPD患者中,持续气道正压通气、压力支持通气和比例辅助通气等NIV技术可改善运动表现。然而,目前尚不清楚NIV是否能改善IPF患者的运动表现。在一项小样本量研究中,比例辅助通气改善了10例IPF患者的运动耐量、呼吸困难和心脏功能。由于IPF患者的运动过程中生理无效腔不会减小,运动时的呼吸方式变得更加浅快。目前观点认为NIV通过增加潮气量和减小生理无效腔来改善运动耐量。因此,NIV可能是辅助患者PR的一种方法。 最后总结一下，虽然没有生存获益,IPF的非药物治疗是改善症状、减少并发症和提高生活质量的有效手段。我们作为临床医师应该了解IPF的病理生理学,以便对每种治疗选择的适应证做出权衡判断。由于IPF非药物疗法益处的证据基础有限,迫切需要大规模、前瞻性、更好的随机研究。把这些研究内容给间质性肺病患者一起看，也是让患者大致了解一下这个难治的疾病。医患之间相互信任，共同管理和控制这个疾病。
王智刚 2022-04-10阅读量1.0万
病请描述：四、肺康复治疗 美国胸科学会-欧洲呼吸学会共识声明将PR定义为“基于患者全面评估的综合干预以及针对患者定制的治疗,包括但不限于运动训练、教育和行为改变,以提高慢性呼吸系统疾病患者的身心状况,并鼓励患者长期坚持健康行为”。肺康复是COPD的既定治疗干预措施,可提高运动耐量和生活质量,并减少住院率。虽然IPF中呼吸限制的机制与COPD不同,但临床结局(呼吸困难、运动不耐受、疲劳和抑郁)之间的相似性表明PR也可能使IPF患者受益。 虽然与COPD相比,PR对IPF有益的证据有限,但最近有报道PR可能对ILD患者产生短期益处。最近修订的美国胸科学会-欧洲呼吸学会-日本呼吸学会-拉丁美洲胸科协会IPF循证指南建议大多数患者使用PR(弱推荐,低质量证据)。因此,PR在IPF非药物治疗中变得越来越重要。 1、肺康复治疗对运动耐量的益处 肺康复治疗方案通常包括5~12周的门诊方案,然后进行家庭康复治疗。主要内容是运动训练,以提高力量和耐力。耐力训练可以简单地通过步行来实现,也可以使用跑步机或固定脚踏车。而对于力量训练方案,不同机构之间在锻炼技术、持续时间和强度方面存在很大差异。 有研究表明,经过6~12周的PR方案后,6分钟步行试验(6MWT)评估的运动耐量或耐力时间得到改善。最近的一项荟萃分析显示,与非PR组相比,IPF患者PR组6MWT距离平均增加了35.63m,高于预期的最小重要差异(MID,28m)。 在IPF患者中,运动诱发的低氧血症是运动不耐受的主要原因,并且限制了PR期间力量和耐力的改善。氧疗可以通过增加慢性低氧性肺病患者的心输出量和动脉氧含量,从而显著改善运动能力。Hallstrand等报道,静息周围血氧饱和度>88%的IPF患者在测试期间给予氧疗时,定时步行测试距离从271.2m增加到345.6m。虽然最近的一项指南表明,LTOT对IPF有利的证据质量非常低,但在PR期间氧疗的益处似乎是无可争辩的。 运动诱发的低氧血症也可能导致外周肌肉代谢性酸中毒。肺康复治疗能够改善IPF患者的持续次最大运动耐量和无氧阈值,据报道,PR可减少运动诱发的乳酸性酸中毒,并增加外周肌肉的氧化酶活性。 IPF患者的股四头肌肌力(运动能力的一种预测因子)也会下降。据报道,周围肌肉训练(特别是下肢的训练)作为PR的一部分可以显著提高运动耐量(平均10%),尽管在COPD中改善更为显著(23%)。研究表明,作为PR的一部分,运动训练可降低最大运动负荷量时的心率，提示心血管对训练的适应是可以实现的,但尚不清楚运动训练是否能改善IPF的耗氧量峰值。由于在许多IPF患者中运动耐量受到呼吸困难和运动诱发的低氧血症的限制,中度或重度患者的运动强度可能达不到耗氧量峰值。 IPF的肺康复治疗似乎在疗程完成后可立即改善运动耐量、肌肉力量、运动诱导的外周肌肉乳酸性酸中毒的程度以及心血管适应性。 2、肺康复治疗对呼吸困难的益处 呼吸困难在IPF中是常见的,并且是该疾病中最严重的致残症状之一。大多数评估PR对IPF呼吸困难影响的研究都是基于问卷调查进行的,包括医学研究委员会(MedicalResearchCouncil,MRC)呼吸困难分级、慢性呼吸疾病问卷(chronicrespiratorydiseasequestionnaire,CRDQ)或过渡性呼吸困难指数。 一些研究报道在进行PR6~12周后患者的呼吸困难得到改善,但也有一项随机试验发现PR并未改善呼吸困难。Holland等报道,经过8周的PR后,经CRDQ评估,患者的呼吸困难立即得到改善,并且改善程度(2.7分)超过了预期的MID(2.5分)。最近的一项荟萃分析发现,与非PR组相比,IPF患者PR组的呼吸困难评分改变为-0.68(95%置信区间[CI]≤-1.12~-0.25)。基于这些发现,PR似乎确实有可能减轻IPF患者的呼吸困难。 3、肺康复治疗对生活质量的益处 一项随机对照试验研究了PR对IPF患者生活质量的影响:使用圣乔治呼吸问卷评估，QOL在接受PR治疗的患者中有所改善。最近的一项荟萃分析也提供了中等强度证据，表明PR可改善IPF患者的生活质量(标准化均值差为0.59,95%CI0.14~1.03)。 4、肺康复治疗对焦虑和抑郁的益处 在PR后,随着焦虑和抑郁症状的减轻以及患者对疾病的良性预后认知的提高,COPD患者的呼吸症状得到改善。与之相比,PR对于IPF患者抑郁的益处却鲜为人知。Swigris等提出,PR可以通过阻断一些导致不良后遗症或合并症的途径使IPF患者获益。长期患病可能还会导致包括恐惧、焦虑在内的各种情绪健康问题和生活质量受损。因此,在PR后步行距离和呼吸困难的改善,也可以通过减轻气促、焦虑和恐惧使IPF患者获益。包括呼吸技巧、应对策略、步行和管理日常生活活动能力在内的患者教育,也是PR的重要组成部分。这些策略可以增加患者的自我认可、社交价值感和积极情绪。有两项研究表明ILD患者在进行包括教育在内的PR后,其抑郁评分或心理健康评分得到改善。与之相比,Kozu等报道,在呼吸困难症状MRC2级的IPF患者中,PR只能改善SF-36量表心理健康评分。由此看来,PR项目中的锻炼和教育部分有效地缓解了IPF患者的情绪低落和抑郁。 5、肺康复治疗阳性反应的预测 目前没有指南建议何时对IPF患者提供PR。虽然一些研究已经检验了IPF疾病基线严重程度与PR后运动耐量改善之间的关系,但其结果不一致。疾病程度较轻的患者可能会从PR中获得更大的益处,因为严重的呼吸困难、咳嗽和运动诱发的低氧血症可能会阻止患者充分参与体育锻炼。此外,有严重呼吸困难的患者接受糖皮质激素治疗的比例更高,训练方案的效果可能由于糖皮质激素诱导的肌肉功能障碍而下降。Kozu等报告,入选时呼吸困难MRC2级或3级的患者在PR后6MWT距离和健康状况(由SF-36量表测量)显著改善，但呼吸困难MRC4级或5级的患者很少或没有改善。此外,Holland等报道,IPF患者PR后6MWT距离的较大改善,与更高的基线用力肺活量、较少的运动诱导的血氧饱和度和较低的右心室收缩压有关。 三项研究报告表明,覆盖基线最短距离的患者在PR后,6MWT距离得到最大改善，这表明有最严重呼吸障碍的患者可能从PR中获益更多。然而,这些研究有一些局限性。首先,各种ILD患者均被纳入研究,只有一项研究的结果不受ILD亚型(IPF或非IPF)的影响。其次,两项是回顾性队列研究,急性发作后不久入组可能影响了更严重患者的改善程度。在一项前瞻性研究中使用了意向依从分析,因而研究结果可能不能充分推广到呼吸功能障碍更严重的患者。 总之,这些研究的结果表明为了最大化IPF患者的获益,早期开始PR方案是必要的,并且强化监督的PR方案可能更适合身体功能严重受损的患者。 6、肺康复治疗的长期益处 COPD患者PR后功能改善可持续超过6个月。相比之下,PR对于IPF患者的长期益处鲜为人知:由于呼吸衰竭在IPF中持续地进展,这些患者可能难以得到长期获益。Kozu等报道,虽然在PR后立即观察到IPF患者的呼吸困难、肌力、运动能力和ADL评分显著改善，但6个月后仅ADL评分的改善明显。然而,最近的一份报告表明,尽管有28%的患者失访，但IPF或非IPFILD患者在PR6个月后仍然可以观察到6MWT距离、身体活动、生活质量和抑郁的长期改善。因此,需要进行对照研究以全面评估此问题。 为了保持IPF的长期改善,医疗机构应为每位患者量身定制PR。例如,PR项目的持续时间可能起着重要作用,尽管对PR项目应该持续多长时间没有达成共识。Salhi等报告,完成了为期24周的PR计划的29例限制性肺病患者(包括11例ILD患者),在12周和24周后6MWT距离和呼吸困难有显著改善(PR开始前6MWT距离为321土155m,12周时400士184m,24周时428土211m)。由于更长的项目时间可能会产生更大的获益且获益维持时间更长,因此PR的最佳持续时间是患者能承受的最长时间。此外,更好的依从性和社会支持以及对潜在疾病和合并症的控制也可能是维持获益的重要因素。
王智刚 2022-04-10阅读量9861
病请描述： 特发性肺纤维化(IPF)的非药物治疗手段有哪些？效果怎样？ 回答如下。 特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性进行性的肺间质疾病,其特点为预后差,缺乏有效的治疗方法。IPF的症状和并发症,如呼吸困难、运动不耐受和抑郁,严重地损害患者的生活质量(qualityoflife,QOL)以及减少社会参与。尽管肺康复治疗(pulmonaryrehabilitation,PR)在IPF中有益的证据有限,但是最近有报道表明肺康复治疗能够改善呼吸困难和运动耐量。此外,运动训练和教育项目也能够有效改善一些IPF患者的情绪低落和抑郁。长期氧疗(long-termoxygentherapy,LTOT)也被认为能够提高IPF患者的生活质量。虽然LTOT可能没有生存获益,但对于存在静息状态下低氧血症、肺动脉高压、运动诱发的低氧血症或夜间低氧血症的患者,应予以LTOT以提高生活质量。无创通气和鼻导管高流量氧疗已用于IPF合并急性呼吸衰竭的治疗。尽早使用这些技术有可能增加机会来避免气管插管以及降低IPF患者呼吸功能急性恶化导致的高死亡率。 总而言之,为IPF管理策略提供信息的证据正在逐渐增加。PR可能在提高IPF患者的生活质量方面起到了重要作用,但仍需进一步研究。 一、简介 IPF患者需要忍受不断进展的气促、咳嗽,并且诊断后的中位生存期不超过3年。最近研究表明一些药物治疗可能在短期内阻断用力肺活量(FVC)的下降,但是目前没有特效的药物治疗能够持续逆转IPF中的这些改变,甚至没有药物能够持续阻断IPF的进展。由于IPF缺少有效的药物治疗,因此寻找其他方法来提高生活质量就很重要,如减少呼吸困难的症状、改善运动耐量、缓解情绪低落。呼吸困难、咳嗽、抑郁严重地损害IPF患者的生活质量,也减少社会参与。呼吸照护旨在改善运动耐量、情绪及生活质量。 IPF的非药物治疗包括肺康复治疗、长期氧疗、无创通气(noninvasiveventilation,NIV)、临终关怀和肺移植。为此，国内外学者从IPF的病理生理学机制以及PR、LTOT、NIV改善IPF患者生活质量方面寻找有效证据。 二、特发性肺纤维化的运动病理生理 在慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivelungdisease,COPD)中,运动受限是由通气受限、气体交换异常、外周肌肉功能障碍和心脏功能障碍导致的。IPF患者的运动受限是因为肺容量减少、弥散障碍导致的气体交换异常、通气血流比值(ventilation-perfusion,V/Q)失衡、呼吸肌乏力、大部分骨骼肌退化以及心血管损害。 在IPF患者的每次呼吸运动中,肺弹性阻力增加,最大吸气量降低。潮气量的减少会增加生理性无效腔(无效腔容积/潮气量)。正常人运动时,随着潮气量的增加,生理性无效腔降低。然而,IPF患者生理性无效腔不会降低,必须通过增加呼吸频率以达到氧耗增加需要的每分通气量。因此当IPF患者活动量增加时,呼吸会变得更浅快。 IPF患者活动量增加时低氧血症通常会加重。能够引起运动诱导的IPF低氧血症的因素包括:在低V/Q和分流的情况下,运动导致肺泡毛细血管募集不良、红细胞通过肺气体交换表面的时间增加、混合性静脉氧分压(PvO2)降低。由于运动时肺血流量增加,肺泡气体和毛细血管红细胞之间的正常接触时间(休息状态下大约是0.75秒)会减少到大约0.25秒。如果氧弥散功能受损,在红细胞离开肺毛细血管前,动脉氧分压(PaO2)可能达不到肺泡氧分压。因此,运动时IPF患者的肺泡动脉血氧梯度(alveolar-arterialoxygengradientA-aDO2)会增加。大多数IPF患者的PvO2在休息状态下可能是正常的,但是在运动时可能会因为肌肉氧供减少而降低:PvO2的降低会进一步升高A-aDO2,导致运动中的低氧血症。 三、 IPF 的症状及并发症 1 、呼吸困难 呼吸困难在IPF中很常见,并且是导致QOL损害和抑郁症状的主要原因。肺功能、外周肌肉乏力、日常生活活动能力(activities of daily living, ADL)评分与呼吸困难的程度密切相关。在IPF患者中,运动诱发的低氧血症对呼吸困难的影响比其在COPD中更大: 6分钟步行试验中氧饱和度(oxygen desaturation during the 6-min walk test, 6 MWT nadir SpO2)降低能独立预测呼吸困难,据报道在 IPF患者中6 MWT nadir SpO2比在 COPD中更严重。因此,患者无法参加体力活动,需要经常休息，并且在活动后需要更长的时间恢复。控制呼吸困难是改善IPF患者生活质量的重要手段。 2 、运动不耐受 肺容量减少和气体交换异常可能引起IPF患者呼吸困难和腿部疲劳,从而导致运动不耐受。此外,毛细血管血容量减少和低氧性肺血管收缩引起肺动脉高压和右心衰竭，也可能导致运动不耐受。 在COPD中,已经表明外周肌肉功能障碍也是决定运动不耐受的因素。同样,IPF患者的股四头肌肌力降低,并且与运动结束时的呼吸困难和运动能力相关。虽然最近IPF循证指南不建议使用糖皮质激素治疗,但是糖皮质激素或免疫抑制剂经常用于治疗难治性咳嗽和快速进展的病例。据报道,激素诱导的肌病会损害这些患者的外周肌肉功能，因此糖皮质激素治疗实际上可能导致运动耐量进一步恶化。能提高运动耐力的肺康复治疗方案有许多,包括外周肌肉训练,尤其是腿部肌肉训练。 3 、情绪素乱和抑郁 特发性肺纤维化是一种终生疾病,会导致较高的致残率和病死率。呼吸困难限制了患者的活动能力并削弱了其参与体力活动的能力,呼吸困难评分高于平均值的患者中,超过40%会出现具有临床意义的抑郁症状。间质性肺疾病(ILD)患者抑郁症状的患病率高于正常老年人(23%~27% vs. 9.8%)。IPF惠者应常规进行抑郁筛查,可能需要同时进行抑郁症治疗和呼吸困难治疗,以改善生活质量。
王智刚 2022-04-10阅读量9757
病请描述：在临床治疗中，特发性肺纤维化（IPF）的药物治疗用糖皮质激素、免疫抑制剂等是有效?还是无效?还是有害? 回答是这样的。 1、没有证据表明糖皮质激素和具有抗炎作用的免疫抑制剂对特发性肺纤维化(IPF)有治疗作用,而且这种治疗可能引起与剂量减少有关的急性加重以及并发感染等副作用。因此,在ATS/ERS/JRS/ALAT官方声明(以循证医学为指导的IPF诊断和治疗指南)中,不推荐在确诊IPF患者中使用糖皮质激素和免疫抑制剂进行治疗。 2、然而,小剂量糖皮质激素和免疫抑制剂或抗纤维化药物联合治疗是否有效尚不清楚。不能完全否认,这种联合治疗可能成为目前有条件推荐的治疗方法之一。 为此，从以下五个方面来认识这个问题。 一、糖皮质激素和免疫抑制剂在特发性肺纤维化患者稳定期中的治疗背景。 既往认为“肺泡间隔区的慢性炎症引起的肺损伤在纤维化形成过程中十分重要”,因此,长期以来特发性肺纤维化(IPF)的治疗策略主要是给予具有抗炎作用的糖皮质激素和免疫抑制剂。 在2000年以前进行的低级别证据研究中,由于诊断上的问题，并非所有IPF患者都接受了糖皮质激素和免疫抑制剂的联合治疗。而且,以往的研究可能纳入了非特异性间质性肺炎(NSIP)或继发性间质性肺炎,而对此类患者给予糖皮质激素治疗是有效的。在2000年的ATS/ERS国际共识中,提出联合使用小剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗IPF。此外,由于糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗比单药治疗更有效,2004年日本发表的特发性间质性肺炎(IIPs)的诊断和治疗指南推荐使用糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗。 直到2008年修订的第2版指南出版之前,免疫抑制剂和小剂量糖皮质激素/免疫抑制剂和糖皮质激素交替的联合治疗被作为IPF的一种特殊治疗方法。 近年来,认为IPF的发病机制为“反复的肺泡上皮细胞损伤和继发的异常损伤修复,诱导成纤维细胞的增殖和细胞外基质的沉积”,这被认为是糖皮质激素治疗IPF无效的主要原因。随着分子技术的发展并被用于IPF病理生理机制研究,抗纤维化治疗在IPF治疗中扮演了越来越重要的角色(10-12) 那么，糖皮质激素和免疫抑制剂在特发性肺纤维化患者稳定期中的治疗作用，究竟是怎样的？ 二、IPF最新指南中的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗推荐 2011年ATS/ERS/JRS/ALAT 的IPF 诊断和治疗指南根据以往的循证医学证据给出了IPF治疗建议。该指南不推荐IPF患者接受糖皮质激素、环孢素A,或糖皮质激素与免疫抑制剂(硫唑嘌吟或环磷酰胺)联合治疗(强烈不推荐,证据质量很低)。糖皮质激素、硫唑嘌吟和口服N-乙酰半胱氨酸(NAC)三药联合治疗在大多数IPF患者中不推荐,但在少数患者中可能是合理的选择(推荐较弱,证据质量较低)(表1)。根据一项糖皮质激素/硫唑嘌吟/口服NAC三药联合、NAC单一疗法和安慰剂(PANTHER-IPF)临床试验的中期报告:联合用药组死亡率和住院率以及急性加重增加,之前的指南被修订;在2015年指南中,强烈反对三种药物联合治疗。 总之,没有证据表明糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗IPF有效。考虑到这种疗法可能引起与剂量减少相关的急性加重以及在长期使用过程中出现复杂感染等并发症,在确诊IPF 患者中不建议使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。 基于循证医学的治疗推荐: 2011年IPF诊断和治疗指南如下。 ①糖皮质激素单药，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ②秋水仙素，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ③环抱素A，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ④糖皮质激素+免疫抑制剂，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ⑤糖皮质激素+硫唑嘌吟+N-乙酰半胱氨酸，大部分不推荐，小部分是合理的选择，推荐强度:弱，证据质量:++； 2015年指南，不推荐，推荐强度:强烈。ATS口袋书出版(修订) 三、在临床实践中的IPF治疗 为了阐明IPF的诸多实际医疗实践问题,在日本开展“对弥漫性肺疾病的前瞻性调查研究”,IPF的前瞻性流行病学研究也同时进行。从多个中心获得的信息,包括IPF在内的IIPs患者的治疗方案、临床特征和疾病过程都录人了互联网数据库。来自19个医疗机构的321名IPF患者的信息被录入该系统。从IPF患者的治疗药物及其方案来看，在2008年末吡非尼酮获批以前,大多数IPF患者并未接受药物治疗(78.7%),而在2009-2013年末期间,IPF患者的未治疗率减少了44.6%。在日本,以吡非尼酮为主的治疗被认为是IPF的主要治疗策略(总治疗率32.9%,2009-2013年),吡非尼酮单药治疗率为17.4%。另一方面,对IPF患者的糖皮质激素单药治疗的使用率轻微增加,从6.2%增加到7.5%;同样地,糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗的比例也稍增加,从11.2%增加到13.1%。这些结果表明,在我们的医疗实践中,考虑到糖皮质激素和免疫抑制剂的副作用,联合治疗被有条件地用于IPF患者。 四、糖皮质激素和免疫抑制剂的疗效和副作用 1、糖皮质激素 糖皮质激素具有显著的抗炎作用,这是通过基因转录调控机制产生的药理效应。糖皮质激素在细胞质中与糖皮质激素受体(GCRs)形成复合物后,复合物进入细胞核,并与DNA中的糖皮质激素反应元件相结合。GCRs进入细胞核,与负性糖皮质激素反应元件结合,各种炎症因子的mRNA转录被抑制。另一方面,当GCRs转移到细胞核并与正性糖皮质激素反应元件结合在DNA上时,抗炎蛋白的mRNA转录被上调,结合在DNA上的包括核因子κB和AP-1在内的转录因子被抑制,干扰了细胞因子的产生。尽管存在个体差异,约60mg泼尼松龙可使成人体内糖皮质激素受体达到饱和。然而,大剂量糖皮质激素治疗是通过非糖皮质激素受体介导的,即所谓的非基因组机制,它与基因组机制完全不同,其起效时间在几秒钟到几分钟之间。虽然细节目前还不清楚,但有两种非基因组机制:直接作用于细胞膜流动性的非特异性效应和作用于特定受体的特异性效应。糖皮质激素冲击疗法可能具有更强的基因组和非基因组效应,并对炎症细胞、肺泡上皮细胞、T淋巴细胞、血管内皮细胞等产生影响。与此同时,在博来霉素所致的小鼠肺纤维化模型中,糖皮质激素不抑制碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子β(TGF-β)的产生,因此该类药物没有抗纤维化的作用。糖皮质激素的副作用主要有:感染(尤其是结核病、真菌感染、巨细胞病毒感染、肺孢子菌肺炎等)、消化性溃疡、糖尿病、精神症状、高血压、继发性肾上腺皮质功能不全、骨质疏松、骨坏死、肌病、青光眼、白内障、血栓形成、内分泌异常等。由于上述主要副作用会影响疾病的预后,当出现这些副作用时,需要慎重考虑糖皮质激素治疗是否使患者获益,进而需要决定患者是否继续使用糖皮质激素,或减少其剂量,或终止治疗。长期应用糖皮质激素需要联合使用磺胺甲噁唑和甲氧苄啶治疗,以预防肺孢子菌肺炎。由于绝经后妇女和老年人易患骨质疏松症和压缩性骨折,还需要服用双膦酸盐等药物。糖皮质激素的其他副作用包括多毛、痤疮、满月脸、皮下出血、紫癜等,这些副作用有时并不严重,医生可能不会因此减少剂量或停用药物。 2、免疫抑制剂 一般情况下,免疫抑制剂用于治疗除IPF外的各种间质性肺炎,适用于下列情况:糖皮质激素治疗无效的总者、使用糖皮质激素有严重副作用的患者、有产生糖皮质激素副作用高风险的患者。在美国和欧洲,环磷酰胺和硫唑嘌呤是常用的免疫抑制剂,日本还使用环抱素A。 （1）环磷酰胺 环磷酰胺是一种烷基化化合物,它能被肝微粒体酶激活并发挥药理作用。环磷酰胺以非特异性的方式作用于细胞周期,从而抑制DNA合成。环磷酰胺对B淋巴细胞的抑制作用强于T淋巴细胞。环磷酰胺的一般用量为1.0~2.0mg/(kg·d)(理想体重,最高剂量150mg/d)。该药物以50mg/d开始,并根据需要每7~14天增加25mg。由于药物起效时间一般在用药后3个月以上,在无严重副作用的情况下,需要至少持续用药6个月以上。环磷酰胺的副作用是骨髓抑制、出血性膀胱炎、继发肿瘤、脱发、恶心、口炎、腹泻、与胆汁淤积有关的肝损伤。肺纤维化也有报道,但很罕见。当白细胞计数低于4000/mm3或血小板计数低于100000/mm3时,应停止用药或剂量减半。患者应充分饮水以预防出血性膀胱炎,并每月进行尿检。出现出血性膀胱炎时,应停止用药。 （2）硫唑嘌呤 硫唑嘌吟是一种抗代谢药物,在肝中转化为6-疏基嘌哈后药物活性被激活。硫唑嘌吟是一种特异性作用于细胞周期的药物,通过作用于DNA合成阶段来抑制嘌呤的合成。其免疫抑制作用主要是抑制T淋巴细胞的增殖。硫唑嘌呤的一般用量为2.0~3.0mg/(kg·d)(理想体重,最高剂量150mg/d)。起始剂量为50mg/d,根据需要每7~14天增加25mg,副作用是骨髓抑制、恶心、呕吐、消化道症状如腹泻、肝损伤。当白细胞计数低于4000/mm3,血小板计数低于100000/mm3时,应停药或剂量减半。患者应每月进行一次肝功能检查,当AST、ALT值达到正常值上限的3倍以上时停药或减量。 （3）环孢素A 环抱素A在细胞质中与亲环素结合,通过抑制T淋巴细胞的增殖和活化发挥作用。此外,环抱素A通过抑制与耐药性有关的p-糖蛋白改善糖皮质激素抵抗。有报道称环孢素可抑制迟发性过敏反应、移植排斥反应和T淋巴细胞依赖性抗原抗体反应。研究报道，环孢素可诱导TGF-β。另一项新的研究表明环孢素抑制TGF-β分泌,并且有抗纤维化和肌成纤维细胞的作用。由于环孢素发挥免疫抑制作用的临界区间与血药浓度的差异较小,因此需要通过监测环孢素在全血中的血药浓度来确定剂量。起始剂量为每天2次,每次3.0mg/kg,给药后12小时血药浓度为100~150ng/mL。有两个问题需要特别注意:一是口服吸收因人而异,二是与多种药物相互作用(钙通道阻滞、大环内酯类抗菌药物和抗真菌药物可提高血药浓度)。副作用包括肾衰竭(剂量依赖)、高血压、牙龈肥大、神经系统症状(头痛、震颤、感觉异常)、多毛等。环孢素治疗期间,需要定期监测肾功能。此外，虽然较少见,但需要特别注意病毒(巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、EB病毒)、真菌等的感染。 五、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗IPF其实是有条件的。 如前所述,没有证据表明糖皮质激素或免疫抑制剂对诊断明确的IPF有治疗作用，然而,IPF往往难以与慢性过敏性肺炎、结缔组织疾病相关的间质性肺疾病等相鉴别。具体来说,在下列情况下可以考虑使用糖皮质激素和免疫抑制剂进行治疗:①影像学表现和症状在数月内进展;②高分辨CT中无明显蜂窝影;③支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞增加;④病理学诊断为其他IIPs,如NSIP和隐源性机化性肺炎。然而,在糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量和减量上也存在许多未解的问题。 不同于在日本所使用的方案,PANTHER试验中的糖皮质激素治疗减量过快，因此禁止使用该药物过于草率。自2005年以来,日本进行了一项新的前瞻性多中心的临床试验研究,在IPF中观察环孢素和糖皮质激素(10~20mg)联合治疗组与环磷酰胺和糖皮质激素(10~20mg)联合治疗组的疗效。本研究显示,48周后,联合治疗组用力肺活量下降量分别为78ml(环孢素和糖皮质激素)和87mL(环磷酰胺和糖皮质激素),差异无统计学意义;因此,环孢素的联合治疗是非劣势的。此外,在最近一项新的抗纤维化药物尼达尼布的临床试验中,每组大约20%的患者同时服用少量糖皮质激素。 综上所述,目前少量糖皮质激素与免疫抑制剂或抗纤维化药物联合治疗是否有效尚不清楚。因此,不能完全确定这种联合治疗能否成为有条件推荐的选择之一。
王智刚 2022-04-10阅读量1.2万
病请描述： 特发性炎性肌病(idiopathicinflammatorymyopathy,IIM)是一组获得性的异质性系统性风湿病,通常累及肌肉、皮肤及肺脏,lIM可分为不同亚组,包括皮肌炎(dermatomyositis,DM)、多发性肌炎(polymyositis,PM)、包涵体肌炎(IBM)和免疫介导的坏死性肌炎(IMNM),虽然这是目前最常用的分类方法,但由于病理表现的重叠性,此分类方法并未从疾病本质将不同亚型区分开来。近年来,随着肌炎自身抗体的发现,将肌炎特异性抗体(myositisspecificautoantibodies,MSAs)纳入肌炎的分类标准可进一步将不同的临床亚型区分开来,从而指导患者的治疗和判断患者预后。 一、首先了解这类病的发病机制 IIM发病机制的特征为具有基因易感性的个体在环境因素的诱导下激活免疫反应,天然免疫和适应性免疫均参与了其发生、发展。研究表明,T淋巴细胞可通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)诱导肌肉细胞死亡。TRAIL水平在PM和DM患者中均升高,且滴度与疾病活性相关,提示其可作为疾病活性的标志物或治疗靶点。T细胞亦参与IIM-ILD（ILD即间质性肺疾病）的发病机制:IIM-ILD患者外周血及肺泡灌洗液(BALF)中CD4"+CXCR4+T细胞数量较其他结缔组织病相关性间质性肺疾病(CTD-ILD)和单纯llM患者均升高,且外周血中CD4+CXCR4+T细胞水平与间质性肺疾病(ILD)严重程度相关,为IIM-ILD死亡的独立危险因素。体外实验证实,CD4+CXCR4+T细胞可诱导成纤维细胞的增生和产生转化生长因子-β(TGF-β)、平滑肌肌动蛋白(SMA)和胶原蛋白l,提示该亚群T细胞具有促纤维化的潜质。GalindoFeria等研究表明、IIM-ILD患者BALF中外离出的CD4+T细胞在组氨酰转移核糖核酸合成酶(HisRS或Jo-1)诱导下较对照组会产生更高的活性,结合BALF中HisRS抗体(Jo-1抗体)水平升高,提示肺内T细胞在HisRS诱导下直接活化。此外,淋巴细胞的亚群会随疾病活动程度而发生变化,未经治疗的DM患者外周幼稚CD4+T细胞和B细胞水平高于对照组,而幼稚CD8+T细胞及分化的淋巴细胞则下降;透导缓解期后过渡B细胞下降而记忆B细胞水平上升。 大量研究证实干扰素(IFN)和干扰素活化基因在肌炎的诊断和治疗中发挥重要作用。Ⅰ型IFN(IFN-1)和Ⅱ型IFN（IFN-2)信号通路分别在不同类型的肌炎中发挥作用。抗黑色素瘤分化相关基因-5(MDA5)阳性患者中存在lFN-1活化，且其与患者由于血管炎导致的皮肤病变相关；而IFN-2通路则在抗合成酶综合征(ARS)患者中明显活化。IFN参与JAK/STAT通路活化，提示JAK抑制剂在疾病中的治行作用。而且，因为不同的IFN活化存在于不同亚型的肌炎中,故可通过作用于不同IFN通路来治疗不同类型的肌炎。 二、其次认识自身抗体 近年来,lIM相关自身抗体的不断发现使临床医师对疾病异质性的认识不断深入，有别于传统的以临床特征对IlM进行分类的方式，自身机体对于累及器官、对治疗反应和患者预后提供了有价值的信息。自身抗体可分为肌炎特异性抗体(MSAs)和肌炎相关性抗体(MAAs)。抗合成酶抗体(anti-synthase antibodies, ASA)是其中较为常见的一类抗体,包括抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗He、抗KS及抗Zo,这类抗体阳性的患者具有一组特殊的症候群,即肌炎、肺间质病变、对称性多关节炎、急性发热、技工手、雷诺现象,称为ARS。近年研究表明，ARS相关性ILD表现为明显的肺间质性炎症、可逆的肺纤维化,以及相对较好的治疗反应。抗PL-12阳性的ARS,ILD往往是首发症状。抗转录中介因子1(TIF1)抗体与肿瘤相关性DM相关,阳性患者在DM诊断时即发现肿瘤的概率较阴性患者高。抗MDA5抗体阳性ILD患者与ARS相关性ILD患者相比,病情进展迅速,预后更差,且有1/3抗MDA5抗体阳性lLD患者并不合并肺外症状,抗MDA5抗体滴度和高水平铁蛋白与患者发生快速进展型ILD（RP-ILD)及死亡相关,因此,对于RP-ILD患者进行肌炎自身机体的筛查尤为重要。在MAAs中,抗多发性肌炎硬皮病(PM- Scl)抗体阳性提示IIM与硬皮病重叠。抗Ro-52抗体可与MSAs合并存在或单独出现,研究表明其阳性提示肌炎患者症状容易复发,由于抗体阳性与补体下降相关,提示其可能通过免疫复合物的形成而致病。 三、认识抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关性间质性肺疾病 上面看到，抗MDA5抗体阳性皮肌炎的相关性间质性肺疾病，是病情进展迅速,预后更差的疾病，一旦发现且诊断明确，这种间质性肺疾病的预后不良。 抗MDA5抗体可在DM中检测到,主要与RP-ILD和预后不良相关。 Hoshino等比较21例抗MDA5抗体阳性DM患者和61例该抗体阴性DM患者的临床特征,结果显示,抗体阳性组ILD发生率较高(95%υs.32%,P<0.001);抗MDA5抗体阳性且合并ILD组中,79%的患者病情进展迅速。纵隔气肿是DM的一种严重并发症,25%合并纵隔气肿的DM患者在1个月内死亡,其1年生存率为64%,2年生存率为55%,4例合并纵隔气肿的DM患者中,3例抗MDA5抗体阳性,其中1例在发病后3个月死亡。抗MDA5抗体在亚洲DM患者中阳性率为20%~30%,在白种人中阳性率较低,典型的皮肤表现包括皮肤溃疡、手掌丘疹、脂膜炎和口腔溃疡。 抗MDA5阳性DM相关ILD多为RP-ILD,患者死亡率高,预后差,因此近年来很多研究关注此类患者的治疗。Tsuji等进行了一项前瞻性多中心研究,在抗MDA5阳性ILD人群中使用大剂量激素、他克莫司（TAC）和环磷酰胺（CTX）,结果证实,与传统的“逐步升级疗法”相比,三联疗法较传统疗法更能改善患者生存率,且在52周时可降低抗MDA5抗体滴度,改善患者肺功能及HRCT评分。另外一项单中心开放性试验提出激素联用托法替布的治疗方案,证实其可改善轻症患者的生存率(100%us.78%)。然而由于大部分研究纳入的研究对象主要为肺功能受损较轻的轻症患者,需要更多重症患者的数据进一步证实方案的有效性及不同方案适宜的人群。 如何早发现、早诊断、早治疗，则是治疗抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关性间质性肺疾病的重要措施，由于这个病的肺外症状少，因此这取决于肺科医生对肺部影像的早发现、早诊断、早治疗。否则患者一旦进入到快速进展型ILD（RP-ILD)的阶段再抢救治疗，还是晚了。 也就是说，要使得抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关性间质性肺疾病的患者在没有进入快速进展型ILD（RP-ILD)的阶段就被发现而诊断，这样患者才有望病情得到早期控制。
王智刚 2022-01-03阅读量1.7万