病请描述： 近期碰到一个印象特别深刻的病人，老刘。两年前体检CT发现左上肺有个5mm大小的肺结节，当地医生建议随访。但是老刘及家属就没放在心上，两年过去了都没去复查。 一周前突然出现头晕、呕吐、视力模糊，甚至脾气也变得暴躁了，当地神经内科查了半天，最后头颅MRI做出来，脑子里竟然长出了一个6cm的肿块来，周边还有好几个小病灶，同时也做了肺部CT，以前的小结节现在也变成了2cm大的肿块，后面又加做了PET-CT、骨扫描，基本上确诊了肺癌进展脑转移。 得知这个结果，老刘及家属悔不当初。随着医学认识的加深，肺结节已经没有当初那么可怕了，当时一旦发现肺结节，一定要严格依照医生的建议，定期随访，时间就是生命，早发现，早治疗！ 如果您有任何问题及想法，欢迎评论区留言，我们会定期选取优质问题进行科普，希望对您有所帮助。欲持续获取科普信息，欢迎关注与转发，科普不易，感谢支持！
张鹏 2020-08-29阅读量9911
病请描述： 一直以来科普介绍的大多都是肺癌里占比最大的一个类别——非小细胞肺癌，但却忽略了那一部分相对“小众”的小细胞肺癌，这可是肺癌里的“大魔头”。一、小细胞肺癌的“坏” 在肺癌里，小细胞肺癌( SCLC) 约占14%，几乎全部的小细胞肺癌病例均由吸烟导致。尽管近年来小细胞肺癌的发病率一直在下降，但其女性发病率却在上升，男女发病率之比目前为1:1。小细胞肺癌发病率虽不算特别高，但为什么我们会如此关注他，说他是大魔头呢？ 这是因为小细胞肺癌极易转移，症状也比较复杂特殊，目前治疗手段也有限，一旦患上很少有手术切除机会，肺癌的首要治疗手段都对付不了它，因此预后也较差，少有长期生存的。二、如何筛查小细胞肺癌？ 早期非小细胞肺癌可通过低剂量的胸部CT筛查出来，但胸部CT似乎无法有效检出早期小细胞肺癌。一般小于6mm没有特殊形态的肺结节我们都可以半年到一年随访，但因为小细胞肺癌的侵袭性太强，可能这次胸部CT没有发现异常，在筛查的一年间隔期里，往往就已经出现症状，进展为晚期了，所以这也是小细胞肺癌让我们头疼的地方。那么，小细胞肺癌就没有其他特别好的筛查办法吗？ 目前来看，暂时还真没有特别经济实用的好办法。很多时候只能通过症状表象来辅助诊断。小细胞肺癌表现为非小细胞肺癌常有的咳嗽和呼吸困难等症状，影像学上可呈现出肺门部的大肿块以及纵隔淋巴结肿块。此外，这个大魔头还拥有十八般武器——神经内分泌作用，产生许多神经内分泌综合征，其中神经综合征包括肌无力综合征和感觉性神经病，内分泌综合征则包括抗利尿激素导致的恶性低钠血症和糖皮质激素过多导致的库欣综合征。三、从病理上看小细胞肺癌的“坏” 作为肿瘤诊断的金标准，是何如区分小细胞肺癌与非小细胞肺癌的。一般而言，对于预后比较好的肿瘤，大多都能有一定的形态，长得比较像样；但对于那些比较坏的，预后差的肿瘤，很多是不像样堆积，细胞形态上也长得比较奇怪。 肺腺癌：癌细胞沿肺泡壁呈多层生长，形似腺样结构，有乳头形成，肺泡间隔未被破坏，肺泡轮廓保留 小细胞肺癌：癌细胞小，梭形，胞质少，似裸核，平行排列呈片状，一看就不是什么好东西四、小细胞肺癌的特殊分期 大家都知道非细胞肺癌通过肿瘤大小、淋巴结转移情况、远处器官转移情况，用TNM分期系统进行分期，那么小细胞肺癌是不是也这么分呢？其实，用TNM系统来给小细胞肺癌是可以，但更多的用于临床研究中，目前临床上更常用的是更简约的双期分期系统，分为局限期和广泛期。 局限期：局限于同侧半胸的病变，可被安全地包含在一个放疗野内, 对应TNM分期I- III期（任何T,任何N,M0） 广泛期：指超出同侧半胸的病变，包括恶性胸腔或心包积液或血行转移等, 就是局限期之外的其他类型，对应TNM分期IV期（任何T,任何N,M1a/b）。五、小细胞肺癌这么坏，还有得治吗？ 在小细胞肺癌中，有一部分患者也是可以手术的，但现实是，I-IIA在所有小细胞肺癌患者中占比不及5%。目前最可能从手术中获益的患者是经过胸部和上腹部 CT、脑成像和 PET/CT 成像等检查后确定临床分期为局限期中的I-IIA (T1-2，N0，M0)，也就是肿瘤大小在5cm以下，没有淋巴结及远处器官转移的小细胞肺癌患者。但考虑到小细胞肺癌易复发和转移的特性，这部分患者后续还是要接受辅助性治疗的。 而除I-IIA 期外的其他分期的小细胞肺癌患者，更多的只能选择全身治疗，包括化疗和放疗以及新兴的免疫治疗，这是最后的希望。目前一线化疗方案主要是顺铂+依托泊苷方案，伴随着免疫治疗的异军突起，最新指南也推荐可考虑加入阿特丽珠等抗PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗药物。 巧妇难为无米之炊，目前针对小细胞肺癌的治疗手段确实有限，我们也期待着诸如免疫治疗等领域能为我们征服小细胞肺癌的道路带来一线曙光，期待后续的好消息。六、小细胞肺癌该怎么随访？ 基于小细胞肺癌恶性程度较高、容易转移的特性，小细胞肺癌的随访会相对频繁些，小细胞肺癌的随访的策略是根据双期分期进行的。 对于局限期：治疗后第1-2年就需要每3个月随访一次，第3年每6个月随访一次，后面每年随访一次即可。 对于广泛期：治疗后第1年就需要每2个月随访一次，第2-3年每3-4个月随访一次，第4-5年每半年随访一次，后面每一年随访一次。 如果您有任何问题及想法，欢迎评论区留言，我们会定期选取优质问题进行科普，希望对您有所帮助。欲持续获取科普信息，欢迎关注与转发，科普不易，感谢支持！
张鹏 2020-06-25阅读量1.3万
病请描述： 前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，美国2019年新发前列腺癌预计174650例，占当年美国新发癌症男性患者的20%左右。我国前列腺癌发病率低于西方国家，随着中国人均寿命逐步提高，饮食习惯和生活方式的改变导致前列腺癌发病率逐渐升高。根据最新的2018中国城市癌症数据报告，大城市男性前列腺癌发病率增速明显，位列所有男性恶性肿瘤第六位。早在2015年，前列腺癌已经成为上海男性第四位高发肿瘤，预计到2025年前列腺癌将成为上海男性最常见的恶性肿瘤。与欧美西方等发达国家相比，因为没有完善的前列腺癌的早期筛查体系，我国患者的初诊晚期前列腺癌发病率更高，2018年4月中国前列腺癌亚组数据分析显示晚期转移性前列腺癌高达84.6%，晚期前列腺癌的预后较差，也是治疗的难点，如何合理选择和使用各种不同的药物以提高整体疗效，改善患者生活质量，延长患者生存期，成为晚期前列腺癌治疗的主要目标。 晚期前列腺癌包括局部晚期前列腺癌和远处转移性前列腺癌。 局部晚期前列腺癌是指血PSA大于40ng/ml，前列腺穿刺活检病理证实、Gleason评分大于等于8分，CT或MRI检查提示肿瘤侵犯累及膀胱、尿道、精囊、直肠、提肛肌、骨盆壁等前列腺周围组织结构、盆腔淋巴结转移等上述检查中有任意2项的前列腺癌。局部晚期前列腺癌的主要治疗方案目前仍有争议，前列腺癌根治术+局部淋巴结清扫作为主要治疗方法，可以有效降低肿瘤负荷甚至达到完全切除肿瘤的水平，是目前绝大多数泌尿外科临床医师的首选。一般在根治术前采用新辅助内分泌治疗，在缩小肿瘤的同时使肿瘤降级降期，为手术提供便利，还可减少手术并发症。新辅助内分泌治疗疗效程至少3个月，复查血PSA、睾酮、CT或者MRI影像学检查评估疗效，决定是否可行根治手术。新辅助内分泌治疗常规使用促性腺激素释放激素激动剂或者拮抗剂+抗雄激素药物。患者顺利接受根治手术后，根据术后的病理检查结果，往往即刻给予术后辅助内分泌治疗，使用促性腺激素释放激素激动剂或者拮抗剂，目的是减少肿瘤局部复发和远处转移，根据患者术后随访复查情况，血PSA、睾酮、CT或者MRI、PSMA-PETCT等影像学检查结果，指导药物调整，必要时还要辅以放疗，以延长患者术后的生存期。 局部晚期前列腺癌患者，根据患者自身条件和意愿，也可采用放疗+药物去势作为常规治疗，也可采用放疗联合去势治疗及多西他赛化疗，进一步延长局部晚期前列腺癌患者的生存期。 远处转移性前列腺癌患者血PSA往往大于60ng/ml，前列腺穿刺活检病理证实Gleason评分大于等于8分，CT或MRI影像学检查提示肿瘤侵犯累及膀胱、尿道、精囊、直肠、提肛肌、骨盆壁等前列腺周围组织结构、盆腔淋巴结转移以及骨肺肝脑等内脏器官转移，ECT骨显像检查提示全身多处骨转移、主要在脊柱和骨盆部位。去势治疗是转移性前列腺癌的主要治疗方式，也是整个治疗的基石，去势治疗的分为手术去势（双侧睾丸切除）和药物去势（促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂)，上述两种去势方法在疗效方面无明显差异，药物去势可以间歇使用，逆转低睾酮血症引起的内分泌症状和避免手术切除睾丸引起的心理不适。需要注意的是，药物去势主要采用的是促性腺激素释放激素激动剂，主要包括亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，会引起早期的“反跳现象”，所以对于远处转移性患者尤其是脊柱转移的患者，在促性腺激素释放激素激动剂注射前二周，需要先予抗雄药物（如比卡鲁胺）诱导，以预防“反跳现象”引起的骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻及因高凝状态导致的心血管死亡事件等。促性腺激素释放激素拮抗剂如地佳瑞克，不会引起上述反跳现象，无需预先服用抗雄药物。 患者在接受去势治疗同时，还需同时口服抗雄激素药物，以期达到雄激素的完全阻断。第一代抗雄药物主要包括比卡鲁胺和氟他胺，新型抗雄物包括阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺等，对雄激素阻断效果显著增强，明显延缓病情的进展，但由于医保报销费用等问题，患者可根据病情和自身经济情况选择，在临床医生指导下选择合适的药物。用药的同时需定期复查肝肾功能、血PSA、睾酮变化，必要时行CT或者MRI、PSMA-PETCT等影像学检查评估疗效，及时指导药物的调整。 对于伴内脏转移和多处骨转移、至少一处在脊柱或者骨盆以外的高肿瘤负荷患者往往采用去势治疗+多西他赛化疗，可显著延长总生存期。 绝大部分的晚期前列腺癌患者最终会进展到去势抵抗阶段。如果患者经过去势+抗雄药物、根治性手术或者放疗后，复查血睾酮已经降至去势水平，低于50ng/dl，但血PSA持续增高，同时常规影像学检查CT、MRI、ECT骨显像显示无远处转移病灶，称为非转移性去势抵抗性前列腺癌。去势治疗仍需要继续，作为基础治疗以维持去势状态，血睾酮低于50ng/dl，传统二线内分泌治疗方式包括第一代抗雄药物比卡鲁胺和氟他胺的替换、抗雄药物停用撤退、酮康唑（肾上腺酶抑制剂）、氢化可的松、皮质类固醇激素（如地塞米松和泼尼松）、乙烯雌酚及其他雌激素。虽然在一定时间内可以降低或者维持血PSA水平，但血PSA迟早会再次升高，同时患者骨痛症状会加重，ECT骨显像检查提示骨转移病灶增多目前，近来新型雄激素受体抑制剂阿帕他胺、达鲁他胺被批准用于高危非转移性去势抵抗性前列腺癌，有希望改善了这一阶段疾病治疗的现状，延续了患者进展至转移性去势抵抗前列腺癌的时间。 转移性去势抵抗前列腺癌是晚期前列腺癌的终末阶段，这阶段的患者病死率最高，也是治疗的难点。去势治疗仍需要继续，作为基础治疗以维持去势状态，血睾酮低于50ng/dl，传统二线内分泌治疗方式包括第一代抗雄药物比卡鲁胺和氟他胺的替换、抗雄药物停用撤退、酮康唑（肾上腺酶抑制剂）、氢化可的松、皮质类固醇激素（如地塞米松和泼尼松）、乙烯雌酚及其他雌激素。虽然在一定时间内可以降低或者维持血PSA水平，但血PSA迟早会再次升高，同时患者骨痛症状会加重，ECT骨显像检查提示骨转移病灶增多。多西他赛、卡巴他赛和铂类药物化疗已经明确是有效治疗转移性去势抵抗前列腺癌的药物。近来新型雄激素受体抑制剂恩扎鲁胺和阿比特龙批准用于转移性去势抵抗性前列腺癌。 最近免疫治疗药物(PD-1/PD-L1抑制剂)帕博利珠单抗被批准用于此前治疗失败，并且没有合适治疗选择的转移性伴高度微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期前列腺癌患者。另外具有同源重组修复通路基因突变(HRRm如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D和CHEK2)的患者使用聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利(Olaparib)具有临床获益，疾病无进展时间得到延长。上述二种新的治疗方法需先对患者进行筛选，对患者的肿瘤组织、血液进行基因测序，通过解析基因测序的结果，符合条件的患者可以生存获益。其他治疗选择还包括镭223，可有效治疗症状性转移性去势抵抗性前列腺癌骨转移，缓解骨痛，并延长生存时间，目前国内还未上市。 文献显示相当一部分晚期前列腺癌患者并非死于前列腺癌，与治疗相关的不良反应会伴随整个治疗期间，尤其是去势治疗。作为晚期前列腺癌的基础治疗，去势治疗几乎持续整个治疗过程，会增加以下情况的发生的风险：骨质丢失和(或)病理性骨折、脊髓压迫、糖尿病、心血管疾病、认知改变和抑郁。需要多学科共同管理，如使用骨靶向药物(唑来膦酸)预防骨相关事件发生，内分泌科协助处理糖尿病和代谢性症状以及心理科协助提供心理支持等。 晚期前列腺癌区分疾病进展的不同阶段，合理的序贯和（或）联合运用治疗药物、治疗方法，有机会进一步增强药物治疗效果，基因检测能够进一步有助于制订精准和个体化的治疗方案，更全面的关注患者全身情况能够进一步提高患者的生活质量，延长患者生存时间。
夏炜 2020-05-12阅读量1.0万
病请描述：肿瘤的治疗，一直是医学界亟待攻克的难题。肿瘤之难治，在于存在转移或复发的风险。多数患者在经过手术、化疗、放疗等规范化治疗后，肿瘤还会卷土重来。 那么，什么是肿瘤复发？为什么肿瘤会复发？今天将为大家解答这两个问题。 什么是肿瘤复发？ 肿瘤复发，可以简单概括为：在经过治疗，患者体内已经检测不到肿瘤病灶存在的一段时间后，肿瘤又回来了。肿瘤复发分为局部复发，区域性复发以及远处复发三种。 局部复发 局部复发是指肿瘤作为原发癌在相同的部位或其附近再次生长，比如右乳曾做了保乳术，之后在右乳又出现了肿瘤，这就是局部复发，即称为乳内复发。 一般来说，局部复发并不会扩散到淋巴结或身体的其他部位。 区域复发 区域复发是指癌细胞突破了原发癌区域，出现在附近的淋巴结或组织中，如乳腺癌易出现腋下、内乳附近或锁骨上。 局部和区域复发两者常同时发生，称为局部区域复发。此时癌细胞尚未转移到身体更远的部位。 远处复发 远处复发是指癌细胞已经转移到身体内更远的组织器官（通常是肺、肝、骨或脑），癌细胞在远离原发部位的地方可以被检查到，这种复发类型称为远处复发，也称为转移。 如果发生了远处复发转移，意味着其他组织器官也受到了影响。 肿瘤复发的位置取决于原来的肿瘤类型和疾病阶段，某些肿瘤类型通常在特定区域复发。例如，有25%-65%的肺癌患者在疾病进程中会发展出现脑转移。 当肿瘤出现远处复发时，仍然要以原发病灶的部位进行命名。例如肺癌发生脑转移，它仍叫肺癌，而不叫脑癌。 对于多数类型的肿瘤而言，局部复发和区域复发仍然可以经过治疗（放疗、化疗、靶向治疗等），缩小肿瘤病灶以及减缓肿瘤的发展，缓解疼痛和其他症状，延长患者生命并提高生活质量。因此，早期应密切观察、留意肿瘤复发的症状或迹象。 肿瘤为什么会复发？ 肿瘤之所以会复发，原因之一是原来的治疗并没有完全清除所有癌细胞，留下的癌细胞重新长成新的肿瘤；也有可能是原先的癌细胞已经扩散到身体的其他部位，悄悄地生长成肿瘤。 抗肿瘤治疗无法完全清除癌细胞 手术并不能把癌细胞全部清除，这些癌细胞或许已经脱离了原发部位，但由于太小而无法通过影像学检测发现。 随着时间的推移，直到这些微小的癌细胞群变得足够庞大，才被检测出来。这些癌细胞往往非常具有攻击性——快速增长，迅速传播。 所以在手术后通常会进行其他的辅助治疗，包括化疗，放疗，激素治疗或靶向治疗，这些治疗是在尝试控制或杀死任何遗留的癌细胞，防止肿瘤复发。 遗憾的是，化疗、靶向治疗以及放疗也并没有办法破坏所有的癌细胞，一段时间或治疗停止后，癌细胞会重新开始生长，所以定期复查、早期干预就显得极为重要。 化疗药物能够杀死快速增殖的癌细胞，但对于休眠的癌细胞效果不佳。 靶向治疗药物通过特异性“靶向”某些可能帮助癌细胞生存和生长的位点来发挥作用，但“狡猾”的癌细胞会想办法再寻找另外一条通路“逃过一劫”，继续留在体内。 放疗会使细胞内的DNA发生小的断裂，这些断裂会抑制癌细胞的生长和分裂，导致癌细胞的死亡。但放疗没有办法杀死所有癌细胞，它们会在未来某个时间再生。 癌细胞可能会对治疗耐药 有时，癌细胞会对肿瘤治疗耐药，这意味着化疗或放疗可能杀死了大部分癌细胞，但其中一些未受影响或影响很小的癌细胞会继续存活。 基因突变也可以使癌细胞对于肿瘤治疗药物耐药。如果肿瘤同时会对许多药物产生耐药性，就称为多重耐药。 如何应对肿瘤复发？ 事实上，即使没有任何迹象表明患者体内还存在癌细胞，也不能因此判定肿瘤已经治愈，而只能认为肿瘤缓解。 因为可能仍有一些癌细胞躲在患者体内，它们或是还没有被发现，或是还没有引起任何症状，或者处于非活动状态尚未增长。 为了防止肿瘤复发，患者可能需要长期辅助治疗，如激素治疗或靶向治疗。同时，也可以在术后进行辅助的化疗或放疗，以彻底清除体内的微小残留病灶。 如果在康复期间，出现任何不适的症状，患者都需引起重视，必要时，要到医院做检查。 如果真的出现了肿瘤复发，患者也并不需要太过恐慌，现在治疗肿瘤的手段众多，只要和医生携手，一定可以再次战胜顽疾。
彭靖 2020-04-30阅读量8405
病请描述：睾丸肿瘤是泌尿外科中常见的肿瘤之一。它几乎都是恶性的，发病年龄有3个高峰：婴儿期以卵黄囊瘤（婴儿型胚胎性瘤）为多；20～40岁间可见各类型睾丸肿瘤，但仍以精原细胞瘤为多，70岁以后主要为精原细胞瘤。其病因尚不明了，目前认为其发病与遗传和后天因素均有关系。其中与隐睾关系最密切，隐睾发生肿瘤的机会比正常人大10～14倍，腹腔内隐睾比腹股沟更高，而睾丸固定术并不降低恶性变的发病率，但可使肿瘤更易被发现。 1.诊断 典型的睾丸癌可表现为无痛性或痛性睾丸肿块。其他不太常见的症状包括：男性乳腺发育、女性化、睾丸萎缩及不育等。进展期患者可有背痛、锁骨上淋巴结肿大、血栓形成或肺部表现等。如病史和（或）体格检查怀疑睾丸癌，则应行阴囊超声检查，评估双侧睾丸情况。如超声提示一侧睾丸肿瘤，则常采用的诊断、分期检查如下： （1）检测血清AFP、HCG及LDH水平； （2）如超声发现睾丸肿块可行单纯睾丸切除或同时行腹股沟淋巴结清扫，明确病理诊断； （3）腹盆腔CT； （4）如腹盆腔CT正常则行胸片检查； （5）如腹盆腔CT发现结节或内脏转移则行胸部CT检查； （6）如睾丸切除术前合并血清肿瘤标记物升高，应在术后复查； （7）转移性绒毛膜癌、术后AFP或HCG＞5OOO或有脑转移症状时可行脑磁共振或CT检查。 2.治疗 （1）Ⅰ-Ⅱ期精原细胞瘤： 1）Ⅰ期精原细胞瘤： 该期患者预后极好，仅有不足1%的患者死于该病。行睾丸肿物切除术后，有以下三种治疗可供选择：随访观察；放射治疗；卡铂单药化学治疗。以上三方案均没有显示对患者的长期生存是否产生正面或负面影响，但每一方案又都有各自的风险和益处。从历史数据看，放射治疗可为首选，但长期的后续随访数据表明，如精原细胞瘤患者术后接受放射治疗，罹患第二原发肿瘤的风险明显增加；有的研究还发现这部分患者心血管疾病的发病及死亡风险都增加了。此后，对Ⅰ期精原细胞瘤患者睾丸切除术后只行单纯随访观察的患者进行了调查，发现有18%的患者术后复发，而术后放射治疗的复发率为4%。两者的效果其实难以区分，大部分单纯随访观察而复发的患者，复发时再接受放射治疗仍可治愈；其他复发后不放射治疗的患者绝大多数经化学治疗也可治愈。随访观察的高危复发因素包括局部肿块较大（如直径大于4cm）或侵及睾丸网。如没有这两个危险因素，复发的风险为10%，合并其中一个危险因素时的复发风险为16%，同时合并两个危险因素的复发风险为32%。常规复查内容包括体格检查、胸部X线检查、血清肿瘤标记物检测，应按以下间隔时间行腹腔CT检查：术后1-3年：每4个月；术后4-6年：每6个月；术后7-10年：每年。 为避免放射治疗所致的后期毒性反应，可用卡铂化学治疗1-2个周期替代术后放射治疗。卡铂的剂量按400mg/m2或按AUC=7计算。一项随机试验比较了术后卡铂单周期化学治疗与术后放射治疗的复发率，发现两者并无差别。两周期卡铂单药化学治疗的复发率较低，仅为2%左右。目前极少有卡铂单药化学治疗的长期随访资料，但现有的报告显示其疾病特异性生存率为100%。尚不知晚期复发及晚期毒性反应的危险因素。 2）Ⅱ期精原细胞瘤： 鉴于Ⅱ期病人数量有限，目前几乎没有针对此期病人的、较好的且有足够效能的随机试验。回顾历史，主要根据肿瘤负荷选择治疗方式。ⅡA期患者的术后治疗多采用放射治疗，ⅡC期则采用以铂类为基础的全身化学治疗，ⅡB期的治疗介于两者之间，既可选放射治疗也可选化学治疗。ⅡA/ⅡB期的治愈率为90%-95%，ⅡC期则为85%-90%。 （2）Ⅰ-Ⅱ期非精原细胞瘤（nonseminomatous germ cell tumors，NSGCT）： 1）Ⅰ期NSGCT： Ⅰ期NSGCT的患者如血清肿瘤标记物升高则应按Ⅲ期治疗，采用铂类为基础的化学治疗。血清肿瘤标记物持续升高常预示有远处脏器转移。Ⅰ期NSGCT睾丸切除后术后如果血清肿瘤标记物正常，则以下三种治疗方案都可取得良好效果：定期随访观察；手术（腹膜后淋巴结清扫）；两周期BEP方案化学治疗（BEP=博来霉素，足叶乙苷，顺铂）。 上述各方案的疾病特异性生存率约为99%。术后单纯随访观察的平均复发风险为30%，但是合并淋巴/血管浸润和（或）病理类型以睾丸胚胎癌为主时，复发风险更高。随访观察时要定期给患者进行体格检查，并行以下医学检查：第1年：每月进行体格检查、肿瘤标记物检测及胸部X线检查，每3个月复查腹盆腔CT；第2年：每2个月进行体格检查、肿瘤标记物检测及胸部X线检查，每4个月复查腹盆腔CT；第3年：每3个月进行体格检查、肿瘤标记物检测及胸部X线检查，每4个月复查腹盆腔CT；第4年：每4个月进行体格检查、肿瘤标记物检测及胸部X线检查，每6个月复查腹盆腔CT；第5年：每6个月进行体格检查、肿瘤标记物检测及胸部X线检查，每年复查腹盆腔CT；6年以上：每年进行体格检查、肿瘤标记物检测、胸部X线检查及腹盆腔CT检查。 腹膜后淋巴结清扫术可清除此部位的转移灶，因此能降低术后复发率，也使疾病分期更准确，还可能降低肿瘤远期复发率。但是，该手术须由有经验的医生施行，以避免病灶的不完全切除和（或）出现不必要的合并症，如不育等。如手术未发现肿瘤转移至此处，则复发的风险为5%-10%。如果发现有转移，则复发风险升高，常建议在行清扫术后进行辅助化学治疗，尤其是ⅡB或ⅡC期患者。有腹膜后淋巴结转移患者，行腹膜后淋巴结清扫术联合术后2周期BEP或EP方案化学治疗可使复发风险降至1%左右。 基础化学治疗是指睾丸切除术后进行的化学治疗，此时行2周期BEP方案化学治疗可使复发率降至3%以下。因此基础化学治疗是降低复发风险的最有效的术后治疗。但是，医生仍担心病灶不能被完全切除、肿瘤细胞不能完全被杀灭或出现对化学治疗耐药的肿瘤细胞增殖而导致肿瘤远期复发，也担心BEP方案的远期毒性。因此，对上述三个方案中哪个是Ⅰ期NSGCT最佳术后治疗方案的争议颇多。 2）Ⅱ期NSGCT： Ⅱ期NSGCT可行腹膜后淋巴结清扫，也可采用以顺铂为基础的化学治疗。相当多的患者影像学所显示的肿块较小（ⅡA期）或血清肿瘤标记物正常，这些患者常因在手术时发现病理分型较好，而重新被分为Ⅰ期肿瘤。因此，ⅡA期患者行腹膜后淋巴结清扫既可帮助准确分期，还可避免不必要的术后化学治疗，建议Ⅱ期患者行腹膜后淋巴结清扫后，再行2周期BEP或EP方案化学治疗。 CT显示合并较大淋巴转移灶和（或）血清肿瘤标记物升高的患者，一般要行3周期BEP或4周期EP方案化学治疗。合并血清肿瘤标志物升高时，腹膜后淋巴结清扫术后的复发率较高。应告诉行化学治疗的Ⅱ期NSGCT患者，腹膜后淋巴结清扫术后的化学治疗可帮助清除患者体内残存的肿瘤细胞。 （3）进展期睾丸癌： 一线化学治疗方案： 睾丸癌的一线化学治疗方案常可达到治愈效果，多项随机临床试验结果已经确认了最佳化学治疗方案，因此应避免使用最佳化学治疗方案之外的方案，治疗时要坚持以下原则： 避免延迟化学治疗或减量化学治疗； 用含博来霉素方案化学治疗时要监测其肺毒性； 化学治疗前要建议患者借助精子库储存精子。 1）有良好预后因素患者的一线化学治疗方案： 三周期BEP方案化学治疗； 四周期EP方案化学治疗。 2）中等预后因素患者的一线化学治疗方案： 四周期BEP方案化学治疗 四周期VIP方案（足叶乙苷、异环磷酰胺、顺铂）化学治疗。 解救化学治疗：因为有关解救化学治疗的随机试验较少，所以最佳解救化学治疗方案不如一线方案那样肯定。解救化学治疗的治愈率比一线化学治疗的低（仅为25%-50%），单纯精原细胞瘤的患者二线方案化学治疗的治愈率比非精原细胞瘤高。高剂量化学治疗的疗效目前还不明确。解救化学治疗方案： 四周斯VeIP（长春新碱、异环磷酰胺、顺铂）； 四周期TIP（紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂）； 自体干细胞支持下的2周期高剂量化学治疗。 三线化学治疗方案： 顺铂，吉西他滨、紫杉醇； 吉西他滨、紫杉醇。 （4）残存病灶的治疗 1）非精原细胞瘤：NSGCT患者化学治疗后的残存病灶可能为病灶纤维化（40%-45%）或可增殖的肿瘤病灶（10%）。包括PET检查在内的影像学检查并不能准确区分NSGCT残存病灶的性质。如可能，所有NSGCT患者术后化学治疗后的残存病灶都应行手术切除。此类手术包括切除肺部、肝以及腹膜后的残存病灶。化学治疗后血清肿瘤标志物的持续升高并不是该类手术的禁忌证。但是，如残存病灶切除术后肿瘤标志物仍持续上升，就应像初治病例一样，强烈建议行解救化学治疗。以睾丸畸胎瘤为主的NSGCT可为高度化学 治疗耐药，如残存病灶没切除，其中的肿瘤细胞可转变为癌、肉瘤或其他肿瘤。对这类患者行化学治疗后残存病灶的彻底清除既困难又危险，应由经验丰富的医生施行。 2）精原细胞瘤：精原细胞瘤患者化学治疗后的残存病灶多为良性。最常见的评价残存病灶良恶性的临床标准为： CT片显示的残存病灶直径＜3cm； FDG-PET检查呈阴性结果，PET检查在睾丸癌中的作用仅限于此。在一项有关此问题的大型研究中发现，FDG-PET在确定精原细胞瘤残存病灶的性质时，其特异度、敏感度、阳性预测值、阴性预测值分别为100%，80%，100%，96%。疑似的残存病灶要行组织病理学检查，一旦确认有肿瘤成分则要行解救化学治疗。
吴玉伟 2020-03-20阅读量1.1万
病请描述：表浅性膀胱癌（Ta，Tis，T1）： 70%初治的膀胱癌患者为表浅性膀胱癌。随时间推移，其中有15%～20%进展为T2或更高分期的肿瘤。Ta和Tl患者在初治后，复发率为50%-70%；低级别（GⅠ或GⅡ）和低分期（Ta）肿瘤的复发率较低，约为50%，进展率约5%；而高危患者（GⅢ，T1伴有原位癌或多病灶肿瘤）的复发率高达70%，30%进展到T2或更高期别肿瘤。表浅性膀胱癌患者中，没有肌层浸润（T2或更高期别肿瘤）就出现远处转移的概率小于5%。表浅性膀胱癌（＜T2）初始治疗后，需进行泌尿外科长期密切随访；常规检查项目包括每3个月进行一次尿细胞学检查和膀胱镜检查，膀胱镜应麻醉进行，必要时行镜下活检。 TURBT术后，有高复发和疾病进展风险的患者应常规辅以膀胱内药物灌注治疗。这些高风险因素包括：多灶性原位癌、原位癌伴有Ta或Tl期肿瘤、任何G3肿瘤、多病灶肿瘤及TURBT术后很快复发的膀胱原发肿瘤。许多药物已经用于膀胱内灌注，包括BCG、干扰素+BCG、塞替派、丝裂霉素C、阿霉素、吉西他滨（正在研究）等。膀胱灌注的目的是减少肿瘤的复发率和进展率，尽管许多研究证明，上述药物在短期内可以降低表浅肿瘤的复发率，但这些研究的随访时间大多少于2年，目前还没有任何证据表明哪一种药物能 达到远期目的。 肌层浸润性膀胱癌的治疗： 外科治疗对于侵及膀胱肌层的鳞癌、腺癌、移行细胞癌及梭形细胞癌，标准的手术治疗包括双侧盆腔淋巴结清扫和膀胱前列腺切除。男性包括/未包括尿道切除术；女性范围应更大，包括膀胱和尿道（如未累及尿道，可保留尿道，并行原位膀胱重建）、阴道前壁以及子宫切除。在没有肌层浸润的G3肿瘤，如为多病灶和（或）伴有原位癌或膀胱癌术后很快复发，尤其是术后膀胱内灌注药物后在多病灶区域内出现复发，应行根治性膀胱切除术。如前列腺基质被移行细胞癌侵犯或伴有尿道原位癌，可选择膀胱前列腺尿道切除术。 生存率膀胱癌患者膀胱切除术后的生存率取决于肿瘤的病理分期，是否有淋巴结转移。淋巴结转移对生存有显著影响，如淋巴结阴性，生存率为50%，而阳性则仅为25%。膀胱周围淋巴结阳性比髂血管周围淋巴结阳性的预后略好。 选择性保留膀胱术的进展在美国，根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术被视为肌层浸润性膀胱癌的标准术式，但可选择地对部分患者行保守手术，避免根治性手术，保留膀胱。来自北美和欧洲的一些报告，总结了对肌层浸润性膀胱癌行保留膀胱术后联合多种治疗的长期随访结果，建议这些患者应行密切随访，一旦复发，尽早行膀胱切除术。 回顾与进展： 过去20多年，自顺铂治疗移行细胞癌有效、顺铂与放射治疗同步进行可增效等报道之后，治疗方法不断演变、改进，并取得成效：1981-1986年，美国国家膀胱癌研究组首先将顺铂作为放射治疗增敏剂用于68例不适合行膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌患者，T2期（64%）和T3-T4期（22%）患者的长期生存率令人鼓舞。该研究项目取得成功的关键因素之一，就是在浸润性膀胱癌患者中筛选出那些有保留膀胱手术适应证者，其依据是患者对初始抗肿瘤治疗的反应。如只是部分有效甚或病情进一步发展，则建议切除膀胱。自 1986年以来，这项计划在麻省总医院（MGH）或RTOG（美国放射肿瘤学协作组，Radiation Therapy Oncology Group）指导下进行。一旦发现局部控制失败，立即中止保留膀胱的任何尝试，改行根治性膀胱切除术。MGH/RTOG最近开展的针对肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的治疗项目见表41-1，约1/3上述患者接受了三联疗法（即先行TURBT，再行同步放射治疗、化学治疗），如治疗失败，则行根治性膀胱切除术。 过去近20年，MGH和RTOG评估了同步放射治疗、化学治疗加新辅助化学治疗或辅助化学治疗的疗效，欧洲两大肿瘤中心（德国Erlangen和法国巴黎肿瘤中心）也评估了只在TURBT术后行同步放射治疔、化学治疗，而不做新辅助化学治疗或辅助化学治疗的疗效。上述系列研究中还包括对放射治疗增敏的研究，有单药也有联合化学治疗，所用药物包括顺铂、卡铂、紫杉醇和5-FU等。 最近，Erlangen大学更新了它们一组有关浸润性膀胱癌患者行保留膀胱的研究数据。这组数据总结了1982-2000年接受治疗的415例患者，其中126例只做了放射治疗，未做任何化学治疗，89例患者虽不是T2-T4期肿瘤，但归类为“有高危因素的T1期”。所有415例患者的完全缓解（CR）率为72%。达CR后的10年局部控制率为64%（没有肌层侵犯、复发的病例视为局部控制有效）；10年无肿瘤生存率为42%，存活的患者中80%以上保留了膀胱。北美开始了一项针对肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的患者后续治疗的临床试验（RTOG 02-33），这是一项Ⅱ期随机研究，对两组同步化放射治疗的化学治疗方案进行比较（顺铂+紫杉醇或顺铂+5-FU），每组患者在随机进行这两个方案诱导化学治疗的同时，再给予每日2次诱导放射治疗。治疗后完全缓解的患者行巩固性同步放化学治疗；部分缓解的患者则行根治性膀胱切除术。然后，有患者都用顺铂、吉西他滨联合紫杉醇进行三药辅助化学治疗。 预后因素： 最近，笔者所在的美国麻省总医院肿瘤研究所公布了1986-1997年治疗肌层浸润性膀胱癌的数据。对190例临床分期为T2-T4a的肌层浸润性膀胱癌患者进行前瞻性、有选择性的保留膀胱治疗，患者按临床分期进行分层后的疾病特异性生存率见图41-1所示。 三联治疗（保留膀胱的手术联合术后放化学治疗）方案应是肌层浸润性膀胱癌的可供选择的治疗手段之一。尽管来自许多国家和国际性的前瞻性研究数据充分证实了其有效性，但尚不能完全替代根治性膀胱切除术。三联治疗可以改善患者的生活质量。 标准化学治疗方案进展： 新辅助化学治疗： 许多证据表明，肌层浸润性膀胱移行细胞癌可有隐匿性转移。因此，初次发现膀胱肿瘤时，体内可能就已经存在微小转移灶了。尽管新辅助化学治疗可以降低患者的分期，但是随机研究已经证明，单药新辅助化学治疗并没有使患者在延长生存期或减少远处转移方面获益。 对新辅助化学治疗尽管已有20余年的临床研究和经验积累，但就新辅助化学治疗后行保留膀胱的手术并辅以术后放化学治疗或行根治性膀胱切除术而言，目前对是否需要新辅助化学治疗、何时进行以及治疗对生存所产生的影响仍没有定论。 Raghavan等对新辅助化学治疗治疗浸润性膀胱癌的随机研究进行了荟萃分析，纳入研究的共有2688名患者。作者得出以下结论：单药新辅助化学治疗无效，不应采用；现行的联合化学治疗与单纯局部治疗相比，5年生存率提髙了5%，死亡风险下降13%（从43%到38%）。所引述的各项研究均设计严密且有说服力，足以解答新辅助化学治疗是否能被视为浸润性膀胱癌标准治疗的问题。作者仔细复习相关文献后认为：虽然已发表的新辅助化学治疗的资料尚不足以构成新标准治疗方案所需的条件，不能被视为治疗肌层浸润性膀胱癌的新标准，但必须注意到，上述资料证明患者能够从该治疗中获益。因此，在进行膀胱切除的术前讨论时，应将新辅助化学治疗告知患者其潜在的获益和风险。 辅助化学治疗：相对于新辅助化学治疗，术后辅助化学治疗最大的优势在于医生能根据患者的病理分期更准确地区分患者，选择适宜的化学治疗方案；明确地将pT2期患者与pT3、pT4或合并淋巴结转移等有复发或疾病进展高危因素的患者区分开。与新辅助化学治疗相比，其最大的劣势在于，首选手术等针对原发病的局部治疗会延缓针对隐匿性转移病灶的全身治疗；由于没有临床可观察病灶，所以在临床检测到疾病进展之前，不能对疗效进行评价。因膀胱切除术后辅助化学治疗的研究不多，现有的几个小样本Ⅱ期研究的化学治疗方案又各不相同，所以目前对辅助化学治疗在膀胱癌治疗中的地位还不明确。因为新药的联合方案已至研究前沿，所以许多早期研究中使用的药物联合方案现已很少使用。研究者一般认为：对于淋巴结阳性、甚至淋巴结阴性而原发肿瘤为高病理分级的患者，辅助化学治疗值得考虑。 转移性肿瘤的化学治疗： 膀胱癌初始转移的最常见部位是盆腔淋巴结。通过淋巴和血液途径还可转移至远处脏器，最常见的转移部位是肺、骨、肝、脑等。和其他转移性实体瘤一样，转移性膀胱癌的预后很差，中位生存时间为12个月。然而，当发现含铂联合化学治疗方案对膀胱癌有明显疗效后，人们开始对应用化学治疗治疗进展性膀胱癌产生了极大兴趣。 与其他实体瘤相比，移行细胞癌（transitional cell cancer，TCC）对化学治疗尤为敏感。目前的Ⅱ期临床研究显示，总有效率高达70%-80%，甚至在Ⅲ期临床试验中有效率也可达50%，疗效明显优于肺癌、结肠癌或乳腺癌等实体瘤，这些肿瘤Ⅲ期治疗的有效率要比膀胱癌低得多。此外，在化学治疗有效的患者中，尽管只有少部分可达到CR，这些患者中有个别可获长期、持久的疾病缓解。尽管如此，从总体看TCC化学治疗的疗效维持时间还是比较短，中位缓解期仅为4-6个月，因此对生存期的影响尚不明确。希望今后能涌现新的细胞毒性药物和生物制剂，进一步提高抗肿瘤治疗的有效率和患者中CR的比例，并最终转化为患者的生存获益。 顺铂为基础的联合化学治疗： 在20世纪80年代，美国Sloan-kattering癌症中心确立了晚期膀胱癌标准化学治疗方案，即MVAC方案，包括甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素和顺铂，并沿用十余年。MVAC方案的有效率为40%-65%，而无论是顺铂单药还是CISCA方案（顺铂、环磷酰胺、阿霉素），无进展生存和总生存都有明显改善，CR率为15%-20%，但预期中位生存时间只有12个月。 后来又开展了三项吉西他滨和顺铂联合（GC）治疗转移性膀胱癌的Ⅱ期研究，因该联合方案的副作用比较轻而使其备受关注。 由于该方案具有确切的疗效而提高了患者的耐受性，所以后来开展了一项多中心的Ⅲ期研究，对GC方案与MVAC标准方案进行比较，MVAC方案如前所述，GC方案每周期为28d：吉西他滨1000mg/m2（第1，8，15天），顺铂70mg/m2（第2天）。如组的405例患者被随机分为两组，两组患者的情况近似，GC组的不利因素略多。GC组中位生存时间为13.8个月，MVAC组为14.8个月，无统计学差异；在第6、12和18个月，GC组的生存率分別为82%、58%和37%，而MVAC组分别为81%、63%和38%；GC组的有效率为49%， MVAC组为46%；两组患者的至疾病进展时间或至治疗失败时间没有显著差异。因此，GC和MVAC作为初始化学治疗方案，它们的疗效相同。 含紫杉类和铂类的化学治疗方案： 在MVAC或GC方案治疗后出现疾病进展的患者中，紫杉类单药疗效肯定，有效率约为20%。在顺铂为基础的化学治疗方案中加入紫杉类药物作为转移性膀胱癌的初始化学治疗方案，已成为许多转移性膀胱癌Ⅱ期研究的主题，结果显示，这些方案相对于GC或MVAC方案没有更明确的优势。 我们对膀胱癌的认识不断发展，主要体现在多个危险因素的评估、改进预防策略和通过筛查尽可能早期诊断等方面。尽管大多数患者初诊时为表浅性膀胱癌，不常进展为肌层浸润性，但还是很难通过局部治疗而治愈。因此，TURBT术后治疗的主流是：用一种或几种化学治疗药物或BCG行膀胱内灌注，BCG是多数泌尿外科医生的首选药物。在肌层浸润性膀胱癌的治疗方面，技术有了很大发展，可控性尿流改道和膀胱再造术可能会提高患者的生活质量；为改善疗效和减轻副作用，保留膀胱的疗法还在探索，因其在一些患者中的疗效与根治性膀胱切除术相同，愿意行保留膀胱手术的患者越来越多，这一方法正成为浸润性膀胱癌治疗的主流。膀胱癌患者的生活质量逐渐受到关注，目前已有研究，记录了膀胱切除术后和保留膀胱治疗术后患者生活质量的有关数据。 不论是保留膀胱术还是膀胱切除术都是局部治疗手段，需要联合药物治疗。对新辅助化学治疗研究，发现其对生存期有改善,但是这种联合治疗要成为标准治疗方案，仍需探讨。就辅助化学治疗而言，现有的数据尚不令人信服。最近，一些新药联合方案的研究结果可能有助于确立辅助化学治疗在改善生存期方面的作用。对晚期（转移性）膀胱癌，与单药治疗相比，几种新药的联合化学治疗方案改善了晚期（转移性）膀胱癌的总有效率和疾病特异性有效率，但尚未证明能够改善患者的生存期。
吴玉伟 2020-03-02阅读量1.1万
病请描述：Injectable hydrogel enables local and sustained co-delivery to the brain: Two clinically approved biomolecules, cyclosporine and erythropoietin, accelerate functional recovery in rat model of stroke. Tuladhar A,et al Biomaterials 2020 Jan 16MORE Abstract 翻译 脑血的治疗受到血脑屏障的限制，与全身性转移相关的脱靶效应加剧了这种情况，因此甚至无法测试许多潜在的治疗方法。考虑到环孢菌素和促红细胞生成素的全身性副作用，在中风的情况下将不进行全身性给药，仅留下局部给药的可能性。我们想知道直接递送至大脑是否可以识别出针对中风的新型修复疗法。使用中风的啮齿动物模型，我们采用了可注射药物递送水凝胶策略来规避血脑屏障，从而首次实现了环孢素和促红细胞生成素向大脑的局部和持续共释放。两种药物均扩散至皮层下神经干和祖细胞（NSPC）小生境，并在中风后至少存在32天。每种药物在脑组织上都有不同的结局：环孢霉素增加纹状体的可塑性，而促红细胞生成素刺激内源性NSPC。仅它们的共同递送，而不是单独的一种药物，可以加速功能恢复并改善组织修复。该平台为迄今为止未经测试的治疗组合开辟了道路，以促进中风后的再生和修复。
刘建仁 2020-02-08阅读量8622
病请描述： 接如何用ALK靶向药（一）。 二、ALK阳性非小细胞肺癌的第二代靶向治疗药物 （三）Brigatinib（AP26113） Brigatinib是一种二氨基嘧啶类化合物,可有效抑制ALK、ROS1、IGF-IR、FLT-3及EGFR的活性。ALTA-1L是1项对比Brigatinib和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验。研究共入组275例ALK阳性NSCLC患者,Brigatinib组的预估的12个月无进展生存率为67%,显著优于克唑替尼的43% (P<0.001), Brigatinib组和克唑替尼组的客观缓解率分别为71%和60%。对颅内有可测量病灶的患者,两组的颅内客观缓解率外别为78%和29%。因此,该研究提示Brigatinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效可能优于克唑替尼,且对脑转移患者有较好的疗效。 2017年4月28日美国FDA批准Brigatinib用于对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性的转移性NSCLC患者。Brigatinib对G1123、T1151，L1152，C1156、I1171、F1174、L1196、G1202、D1203、S1206和G1269等ALK激酶区突变引起的耐药具有显著活性。1项Ⅱ期临床试验ALTA)入组克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者,分成A组(112例,口服Brigatinib 90 mg, 1次/d)和B组(110例,Brigatinib前7天90 mg, 1次/d,此后180 mg,1次/d)。2组中基线有颅内可测量病灶患者的颅内病灶的客观缓解率分别为50%和67%；基线有任何脑转移的患者,2组的中位颅内PFS为12.8个月和18.4个月。 （四）恩沙替尼 Ensartinib(X-396)是一种氨基哒嗪类ALK抑制剂,和克唑替尼一样有一个共同的疏水性2,6-二氯-3-氟-苯乙氧基基团和一个激酶铰链结合基团,不同的是Ensartinib有1个氨基哒嗪基结果,对EML4-ALK融合和ALK点突变如L1196M、C1156Y、T1151M等均有效。此外,Ensartinib还能抑制MET、ABL、Ax1、EPHA2、LTK、ROS1、SLK。目前,Ensartinib未获得美国FDA批准用于晚期ALK阳性NSCLC患者的治疗。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究表明,Ensartinib,常见的治疗相关毒性包括皮疹(56%)、恶心(36%)、瘙痒(28%)、呕吐(26%)和乏力(22%),3-4级治疗相关不良反应占23%,主要为皮疹和瘙痒。在接受治疗剂量≥200mg的患者中，Ensaritinib治疗既往无ALK-TKI治疗患者的中位PFS为26.2个月。而对于既往仅有克唑替尼治疗的患者,Ensaritinib的客观缓解率为69%,中位PFS为9.0个月。对于有颅内转移灶的患者,颅内客观缓解率为64%。后续的Ensartinib一线治疗的Ⅲ期临床试验(NCT02767804)在进行中,期待其结果。 三、ALK阳性非小细胞肺癌的第三代靶向治疗药物 第三代ALK-TKI:劳拉替尼（Lorlatinib） Lorlatinib是一种高颅内穿透力、高效、高选择性ALK/ROSI抑制剂。对野生型ALK,Lolatinib平均Ki值＜0.07nM，而对L1196M、G1269A、1151Tins、F1174L、C1156Y、L1152R和S1206Y等克唑替尼耐药突变,平均Ki值为0.1-0.9nM。在体外细胞和体内小鼠临床前研究中,Lorlatinib显著抑制肿瘤细胞的生长。 Ⅱ期临床试验入组276例晚期ALK阳性NSCLC患者。其中,30例既往未接受治疗的患者中,Lorlatinib的客观缓解率为90%,颅内客观缓解率为66.7%。在198例既往接受至少1种ALK-TKI治疗的患者中,Lorlatinib治疗的客观缓解率为47%,81例颅内有可测量病灶的患者中,颅内客观缓解率为63%,而仅接受克唑替尼治疗的患者中,客观缓解率为69.5%,仅接受1种非克唑替尼ALK-TKI治疗的患者的客观缓解率为32.1%,2种或2种以上ALK-TKI治疗的客观缓解率为38.1%。常见的治疗相关不良反应包括高胆固醇血症(81%,其中3~4级占16%)、高三酰甘油血症(60%,其中3~4级占16%)。 同时,该Ⅱ期临床试验获取患者的基础血浆和肿瘤组织标本进行二代测序,结果发现克唑替尼耐药的患者中,血浆或组织中ALK突变阳性和阴性患者Lorlatinib治疗的疗效无明显差异。既往1种或2种以上第二代ALK-TKI治疗失败的患者中,血浆或组织中ALK突变阳性患者的客观缓解率显著优于血浆阴性的患者(62%vs.32%)或组织阴性的患者(69%vs.27%),而血浆ALK突变阴性和阳性患者的中位PFS明显差异(7.3个月vs.5.5个月,HR0.81)。但是,组织ALE突变阳性患者的PFS显著优于阴性患者(11.0个月vs.5.4个月,HR0.47),因此,对于既往1种或2种以上第二代ALK-TKI治疗失败的患者,组织的ALK突变检测可能作为预测疗效的有效指标。 还有一个问题，就是耐药问题，第一代ALK-TKI的继发耐药机制除了ALK的耐药突变,还包括ALK基因拷贝数的增加,旁路途径的激活如EGFR,HER2,KIT、IGF-1R通路激活等,上皮间质转化，小细胞癌转化等。因此,如出现以上继发耐药机制后,联合其他通路抑制剂或针对小细胞肺癌的化疗方案,可能继续临床获益。 晚期ALK阳性NSCLC患者一线首选ALK-TKI治疗,目前国内CFDA批准的一线治疗药物为克唑替尼,二代或三代药物作为一线治疗还未获批,故首选克唑替尼治疗,进展后推荐二次活检,根据耐药机制选择后续精准治疗,包括二代、三代药物或者化学治疗,旨在延长患者的总生存时间。
王智刚 2019-10-19阅读量9709
病请描述： 克唑替尼是治疗肺癌ALK基因突变的一线靶向药。ALK基因融合作为非小细胞肺癌的“钻石突变”，一代靶向药耐药后，还有新一代ALK抑制剂不断出现。药物众多也为如何制定合理的序贯治疗方案，以期取得最理想的生存获益提出了挑战。Lung cancer杂志发表一项法国的BRIGALK研究最新结果，看看国外临床中ALK 肺癌患者如何序贯治疗，尤其还有布加替尼如何后劲十足。这项研究成果主要如下: ①这项研究表明了布加替尼对至少两种ALK抑制剂耐药患者的临床活性，布加替尼的中位PFS和OS分别为6.6个月和17.2个月，ORR和DCR分别为50.0%和78.2%。 ②本研究中最常见的序贯治疗是克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼，和化疗-克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼。但即便将布加替尼放在≥5线的位置，患者也能获益，无进展生存时间也有3.8个月。 ③布加替尼启动时，74.5%的患者存在脑转移。布加替尼耐药后，只有29.4%的患者存在脑转移，证实了布加替尼对ALK 肺癌患者中枢神经系统转移具有较高的疗效。 ④布加替尼耐药后，还可以用劳拉替尼挽救治疗，延长生存期。甚至患者如果出现L1198F的耐药突变，还能从克唑替尼获益。 非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗进入了个体化分子靶向治疗时代。目前临床应用的个体化分子靶向治疗主要针对表皮生长因子受体(EGFR)突变型和间变淋巴瘤激酶(ALK)的融合基因型肺癌。这2种基因变异型的靶向药物显著提高了晚期NSCLC的临床疗效。2007年,日本学者Soda等首次报道从1例62岁吸烟的肺腺癌患者肿瘤组织中扩增出由3926bp组成的DNA片断,编码1059个氨基酸组成的蛋白质,即融合蛋白EMLA-ALK,即棘皮动物微管结合蛋白4(EML4)与ALK的融合基(EML4-ALK)蛋白,并明确了EML4-ALK融合基因具有致癌性,是肺癌的驱动基因之一。EML4和ALK2个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23带,相隔约10Mb距离。这2个基因片段的倒位融合能够使组织表达新的融合蛋白EML4-ALK,含EMLA的氨基端和ALK的胞内酪氨酸激酶。迄今,已经发现多种融合类型,均为相同的ALK断裂位点与不同EMLA断裂位点之间的融合,其中常见的融合类型为E13:A20和E6a/b:A20,即变体1和3a/b,在NSCLC患者融合类型中分别占33.0%和29.0%。除了EML4外,肺癌中与ALK基因融合的其他基因还包括TFG、KIF5B、KLCI、STRN等。国内外大量的研究数据显示,发生ALK重排的NSCLC患者占3%~7%。 下面回顾一下ALK阳性非小细胞肺癌的第一、第二、第三代靶向治疗药物。 一、ALK阳性非小细胞肺癌的第一代靶向治疗药物 克唑替尼(crizotinib)是一种小分子ATP竞争性抑制剂,对ALK、C-MET和ROS1驱动的肿瘤具有选择性抑制作用。2011年8月26日,美国FDA批准了克唑替尼用于ALKFISH阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,2013年6月,克唑替尼在中国上市。PROFILE1007研究为评估克唑替尼对比培美曲塞或多西他塞二线治疗晚期ALK重排NSCLC患者的Ⅲ期临床试验。共入组347例患者,接受克唑替尼和接受化疗患者的客观缓解率(ORR)分别为65%和20%(P<0.001),克唑替尼组的PFS也显著优于化疗组(7.7个月vs.3.0个月)(P PROFIE1014研究为评估一线克唑替尼对比标准化疗治疗晚期ALK重排NSCLC患者的Ⅲ期临床试验。共人组343例患者,结果提示克唑替尼组的ORR显著优于化疗组(74%vs.45%)(P<0.001)。克唑替尼组的PFS也显著优于化疗组(10.9个月vs.7.0个月),该研究结果奠定了克唑替尼作为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗地位。 克唑替尼常见的不良反应(≥25%)为视觉异常、腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、水肿、氨基转移酶升高及疲劳，但通常这些反应的级别为1或2级。PROFILE1014研究中3/4级不良反应中发生率较高的为氨基转移酶升高(14%)及中性粒细胞减少(11%),临床应用中需关注肝功能及血常规的检测。严重不良反应为间质性肺炎,但发生概率低,PROFILE1014发生率约1%,在临床中应用中一旦出现间质性肺炎,需永久停药。克唑替尼推荐起始治疗剂量为250mg,每日2次,口服。治疗过程中,如果出现3或4级不良反应,需1次或多次减少剂量。中国临床肿瘤学会(CSCO)推荐第1次减少剂量200mg,每日2次;第2次减少剂量250mg,每日1次;如果每日1次250mg不能耐受,则永久停药。 另外，有一个失败研究也要关注，ALK-TKI联合免疫治疗，CheckMate370研究是1项Ⅰ/Ⅱ期评估克唑替尼联合Nivolumab即纳武单抗OPDIVO一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的安全性和耐受性研究，结果发现克唑替尼250mg每天2次口服联合Nivolumab240mg每2周1次,5/13(38%)因严重肝毒性而停止联合治疗,其中,有2例患者可能因严重肝毒性而死亡。因此，该研究结果不支持该剂量的克唑替尼联合Nivolumab作为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗。 二、ALK阳性非小细胞肺癌的第二代靶向治疗药物 （一）艾乐替尼 艾乐替尼(alectinib)是第二代ALK抑制剂,是一种强效的选择性ALK抑制剂,其效力比克唑替尼强10倍。P糖蛋白在血-脑脊液屏障上有典型表达,与克唑替尼和色瑞替尼比较,艾乐替尼不是P-糖蛋白的底物,它能够很好地通过血一脑脊液屏障。 美国FDA已批准艾乐替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。ALEX研究是1项比较艾乐替尼与克唑替尼一线治疗303例ALK阳性晚期NSC的Ⅲ期临床试验。ASCO2018报道了ALEX的最新研究款据,艾乐替尼的中位PFS为34.8个月(17.7个月至未达到),显著优于克唑替尼的10.9个月(9.1个月至12.9个月,HR0.43)。对于基线存在脑转移的患者,艾乐替尼的中位PFS未27.7个月(9.2个月至未达到),克唑替尼为7.4个月(6.6~9.6个月,HR0.35)。相较于克隆替尼,艾乐替尼发生率更高的不良反应包括贫血(20%vs.5%）、肌痛(16% vs.2%)、血胆红素升高(15%vs.1%)、体重增加(10%vs.0)、肌肉骨骼疼痛(7%vs.2%)、光敏反应(5%vs.0),而克唑替尼组发生率更高的不良反应包括恶心（48%vs.4%）、腹泻（45%vs.12%）和呕吐（38%vs.3%),3~5级不良反应艾乐替尼组发生率为41%,而克唑替尼组为50%,其中常见的为实验室指标异常包括丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、肌酸激酶升高、QT间期延长、血胆红素升高等。 此外,艾乐替尼已获美国FDA批准用于克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者的治疗。艾乐替尼对L1196M、C1156Y、G1269A、S1206Y。L1152R,、F1174L、1151Tins等ALK激酶区突变引起的克唑替尼耐药有效,对G1202R.Ⅰ1171N、Ⅰ1171S等效果不佳,2项单臂Ⅱ期临床试验(NCT01871805和NCT01801111)提示艾乐替尼治行克唑替尼进展的ALK阳性患者,客观缓解率分别为38%和44%,中位缓解时间分别为7.5个月和11.2个月。对该2项试验颅内转移患者数据进行Pooled分析,基础有可测量颅内病灶的患者,艾乐替尼的颅内客观缓解率为64%,颅内疾病控制率为90.0%,中位缓解时间为10.8个月。可见,艾乐替尼对有无颅内转移的克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者疗效较好。 有一个研究值得关注，ALK-TKI联合免疫治疗，在2018年ASCO上报道了一项Ⅰb期Alectinb联Atezolizumab（阿特朱单抗)治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的安全性和临床疗效结果,研究未发现剂量限制性毒性,治疗相关不良反应(≥10%)包括皮疹、疲劳、便秘、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、肌痛、发热、血碱性磷酸酶升高、腹泻、味觉障碍、恶心和血肌酐磷酸激酶升高。Alectinib联合Altezolizumab的客观缓解率为85.7%，中位PFS为21.7个月（13.1个月至未达到）。可见Alectinib联合Altezolizumab有较好的安全性和疗效。 （二）色瑞替尼 美国FDA已批准第二代ALK抑制剂色瑞替尼(ceritinib，LDK378)作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。色瑞替尼是一种二氨基嘧啶化合物。对ALK酪氮酸激酶的抑制活性是克唑替尼的20倍,可抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R),但对其抑制活性低于ALK激酶的1/50,对MET无抑制活性。 ASCEND-4是1项对比色瑞替尼和化疗一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验。共入组376例患者,接受色瑞替尼治疗189例,化疗组187例。色瑞替尼对比化疗显著延迟患者PFS,分别为16.6个月和8.1个月(P＜0.0001)。色瑞替尼组2年生存率为70.6%,化疗组为58.2%,其中有72%的患者在化疗进展后接受ALK抑制剂的治疗。色瑞替尼的总缓解率也显著高于化疗组(72.5%vs.26.7%)。平均应答时间色瑞替尼为6.1周,e疗组为13.4周。对于脑转移患者,色瑞替尼同样有效。色瑞替尼治疗脑转移的PFS为10.7个月,化疗组为6.7个月。 此外,色瑞替尼已获美国FDA批准用于克唑替尼治行进展的ALK阳性NSCLC患者的治疗。体外实验显示,色瑞替尼对L1196M、G1269A、S1206Y、11171T等ALK激酶区突变引起的耐药具有显著活性,但对C1156Y、G1202R、1151Tins、L1152R、F1174C等引起的耐药活性差。ASCEND-5是一项全球、多中心的色瑞替尼对比二线化疗治疗既往化疗和克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者,色瑞替尼治疗的PFS显著长于化疗(5.4个月vs.1.6个月,P<0.0001)，两者的总缓解率分别为39.1%和6.9%,疾病控制率分别为76.5%和36.2%。对于基有脑转移的患者,色瑞替尼PFS为4.4个月,化疗为1.5个月。因此,色瑞替尼治疗克唑替尼进展的ALK阳性NSCLC患者优于二线化疗,颇内转移患者也能从色瑞替尼治疗中获益。
王智刚 2019-10-19阅读量1.1万
病请描述： 上期我们简单了解到癌细胞最喜欢做的事情是到处“溜达”，可是“溜达”到哪？怎么“溜达”？ 恶性肿瘤中，一般癌细胞会通过人体的血液、淋巴、体液等向全身性进行扩散转移，严重的话会形成新的病灶，再形成新的恶性肿瘤。例：骨癌是发生在人体骨骼上的恶性肿瘤，骨转移是指癌细胞转移到骨质上面，导致骨质破坏的一种病变。早期可能没有明显症状，如果转移的病灶比较局限，可通过手术局部治疗。 常见的肿瘤转移部位是肺、肝、骨、脑等。转移癌并不一定是癌症的晚期，某些癌症的早期也可发生转移。所以早发现早治疗！ 临床上，恶性骨肿瘤患者的基本影像学检查包括局部的X线、CT、MRI检查和全身检查，如肺CT、ECT、PET-CT等，不同的检查方法可显示肿瘤不同的影像学特点。无论是治疗期间，还是术后随访，对于癌症患者来说，每半年或者一年做一次ECT是必不可少的，当然经济条件较好的情况下可做PET-CT。注：ECT，PET-CT都是"全身普查"，对寻找恶性肿瘤的转移灶十分有价值。 恶性骨肿瘤预后的因素，关键在于早诊断、肿瘤是否彻底切除、手术前后的化疗和定期的随访。早期发现和及时采取正确的治疗措施，从很大程度上提高了恶性肿瘤的生存率。 文章结束后，袁医生给大家出个多选题，感兴趣的朋友可以试着在评论中填答案哦！ ☆：恶性骨肿瘤的转移途径（多选题） A：血液转移 B：淋巴扩散转移 C：局部转移 D：种植性扩散 E：消化道转移
袁霆 2019-09-02阅读量8892